173491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetracilusos vegyületek előállítására
17 173491 18 hozzáadásával oldunk, az oldathoz 70 mg kalcium-kloridot, majd 0,5 ml vizet, azután 8,5 pH-érték eléréséig n-butanolos 10%-os etanol-amin-oldatot adunk, az elegyet nitrogén-légkörben 3,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, 5 majd lehűlni hagyjuk és a lehűlt reakcióelegyet n sósavval és n-butanollal feldolgozzuk. A kapott nyers terméket kloroformban, szilikagélen kromatografáljuk, az így kapott 7-klór-6-tia-tetraciklin 223 C°-on olvad. Hozam: 18%. 10 A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű tetraciklusos vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények összetételét és előállítási módját közelebbről az alábbi 15 példák szemléltetik: A) Tabletták előállítása 100 kg 7-klór-6-tia-tetraciklin, 500 kg tejcukor, 20 180 kg burgonyakeményítő, 10 kg magnézium-sztearát és 10 kg talkum keverékét a szokásos módon tablettákká sajtoljuk, olyan elosztásban, hogy a készítmény tablettánként 100 mg hatóanyagot tartalmazzon. 25 B) Drazsék előállítása Az előző példában leírt módon tablettákat sajtolunk, majd ezeket a szokásos eljárással egy 30 cukorból, burgonyakeményítőből, talkumból és tragant-gyantából áló bevonattal látjuk el. C) Kapszulázott készítmény előállítása 35 50 kg 4-dez-dimetilamino-4-amino-7-klór-6-tia-tetraciklin hatóanyagot a szokásos módon kemény zselatinkapszulákba töltünk, olyan adagolással, hogy egy-egy kapszula 50 mg fenti hatóanyagot tartalmazzon. 40 D) Kapszulázott készítmény előállítása 200 kg 7-klór-6-tia-tetraciklin, 2,5 g finom diszperzitású kovasav, 12,5 kg talkum, 1,25 kg magné- 45 zium-sztearát, 2,5 kg Bi -vitamin-kíorid-hidroklorid, 2,5 kg laktoflavin, 25 kg nikotinsav-amid, 0,5 kg piridoxin-hidroklorid, 5 kg kalcium-D-pantotenát, 4 kg folsav, 3 g ciano-kobalamin és 84 kg aszkorbinsav-nátriumsó keverékét porrá őröljük és ezt a 50 porkeveréket a szokásos módon kemény zselatinkapszulákba töltjük, olyan adagolásban, hogy a készítmény kapszulánként 250 mg 7-klór-6-tia-tetraciklint tartalmazzon. A fent leírttal egyező módon állítunk elő tablettákat, drazsékat, illetőleg kapszulázott készítményeket egy- vagy többféle más (I) általános képletű vegyületnek vagy ilyen vegyületek fiziológiai szemponból elfogadható sóinak hatóanyagként való alkalmazásával is. Szabadalmi igénypont: Eljárás az (I) általános képletű tetraciklusos vegyületek — e képletben Rl és R2 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot, R3 hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot, alkoxi-, alkilamino-, vagy dialkilamino-csoportot képvisel, mimellett a fenti meghatározásokban szereplő alkil- és alkoxi-csoportok minden esetben 1-4 szénatomot tartalmaznak, és amennyiben R3 helyén metoxi-csoport áll, akkor az R3 metoxi-csoport csak a 8- vagy 9-helyzetben állhat - és fiziológiai szempontból ártalmatlan savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely egyébként az (I) általános képletnek megfelelő, de legalább egy hidroxil- vagy aminocsoportot funkcionálisan módosított, célszerűen a 4-aminocsoportot acilezett vagy iminoéterré alakított, vagy a 2-karbamoilcsoportű aminocsoportját N-alkilezett és/vagy a 10-hidroxilcsoportot észterezett vagy éterezett alakban tartalmazó vegyületet valamely szolvolizáló vagy hidrogenolizálószerrel kezelünk, vagy b) valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2 és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — valamely hidroxilező szerrel, célszerűen fém- vagy fémsó-katalizátor jelenlétében oxigénnel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott termékben az R1 és/vagy R2 szubsztituensek valamelyikét valamely alkilezőszerrel való kezelés útján valamely más, ugyancsak a fenti meghatározásnak megfelelő R1 és/vagy R2 szubsztituenssé alakítjuk át. és/vagy a —NR1 R2 csoportot epimerizáljuk, és/vagy adott esetben valamely (I) általános képletű bázist a megfelelő savval való kezelés útján valamely fiziológiai szempontból ártalmatlan savaddíciós sóvá alakítunk át. 1 ábra A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 794201 - Zrínyi Nyomda, Budapest 9
