173475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterális adagolásra alkalmas dehidro-epiandroszteron-szulfát vízoldékony sóit tartalmazó stabil gyógyszerkészítmény előállítására
3 173475 4 szervetlen savak alkálifém-sói, például citrom, borkősav, borostyánkősav, ecetsav, foszforsav, bórsav, szénsavak nátrium- és káliumsói és szilárd aminok, például trisz-(hidroximetil)-aminometán. Az a minő savak, a gyenge savak alkálifémsói és a 5 szilárd aminok ismert pufferek. Á stabilizálószerek mennyisége legalább 10%, előnyösen 20—200% a DHA—S vízoldékony sójának súlyához viszonyítva. Azt találtuk, hogy a dextrán, makrogol és 10 aminosavak jelenléte jelentősen megnöveli a DHA-S oldékonyságát. Például a DHA-S nátriumsó oldhatósága tiszta vízben szobahőmérsékleten 1,4%, azonban oldhatósága 2%-os vizes glicines oldatban 3,0%. így 15 egyenként 100 mg DHA-S nátriumsót tartalmazó ampullákat kapunk, ha 5 ml oldatot adunk 2%-os glicinhez, míg 10 ml-re van szükség, ha a DHA-S nátriumsó feloldására tiszta vizet használunk. Ez nagyban lecsökkenti az eltávolitandó víz mennyi- 20 ség ét és a liofilizáláshoz szükséges időt. A gyakorlatban a DHA-S vízoldékony sót a stabilizálószer oldatában feloldjuk és az oldatot a szokásos módon szűréssel sterilizáljuk. Az oldatot ampullába helyezzük, majd a szokásos módon liofilizál- 25 juk. Végül is a tartó edényt (ampullát) lezárjuk. Használatkor elegendő mennyiségű steril víz hozzáadásával a tartóedény tartalmát ismét feloldjuk. A találmány további részleteit a következő példák szemléltetik: 30 1. példa 100 mg DHA-S nátriumsót különböző mennyiségű makrogol 4 000JP-vel keverjük össze. Az 35 elegyet 5 ml steril vízben oldjuk fel. Az oldatot steril körülmények között ampullába töltjük, majd liofüizáljuk. Az ampullákat 50 C°-on 10 napig, illetve 20 napig tároljuk és a kapott DHA—S nátriumsó mennyiségeket meghatározzuk. A kapott 40 eredményeket az 1. táblázat mutatja. 1. táblázat Az 1. táblázatból nyilvánvaló, hogy a DHA-S nátriumsó 20 mg - 150 mg makrogol hozzáadásával gyakorlatilag stabilizálódik és a fenti határok között elfogadhatóan hosszú idő alatt oldódik. 2. példa Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy a DHA-S L—hisztidin sót és makrogol 6 000 JP-t használunk a DHA—S nátrium és a makrogol 4 000 helyett. A 2. táblázat szerint kielégítő eredményeket kapunk 20-150 mg makrogol 6000 alkalmazásával. 2. táblázat Makrogol Nedves- DHA-S Na tárolás^ utáni Vízben mennyi- ség- mennyisége 50 C°-on oldódás ségc tartalom „„ ^eje jrçg jo 10 nap 20 nap 30 nap sec 0 7,1 80,6 72,2 66,3 8 20 6,8 90,8 87,2 82,2 8 50 7,2 93,3 88,7 85,5 9 100 6,9 92,3 90,1 86,7 9 150 7,1 943 91,0 88,8 11 200 7,0 93,7 90,6 87,2 15 3. példa Az 1. példában leírt eljárás szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a dextrán 40 JP-t használjuk makrogol 4000 helyett. A 3. táblázat szerint kielégítő eredményeket kapunk 20-150 mg dextrán 40 alkalmazásával. Mákv, , 45 rogol Nedves- DHA-S Na tárolás utáni Vizoen mennyi- ség- mennyisége 50 C°-on oldódás sége tartalom mg % 10 nap 20 nap 30 nap 3. táblázat ideje sec Vízben Dextrán Nedves- DHA"S N* tár°larS0utáni való mennyi- ség- mennyisége 50 C-on oldódás 0 53 82,9 68,8 61,1 10 50 sége mg tartalom % 10 nap 20 nap 30 nap ideje sec 10 5,4 89,8 78,3 72,7 12 0 4,8 83,3 70,0 63,3 11 20 5,3 93,3 92,1 903 11 55 10 5,0 91,1 833 76,6 12 50 5,5 95 JS 93,2 90,1 13 20 5,2 933 89,6 88,8 13 100 5,1 97,3 96,6 95,5 13 50 4,6 94,4 93,3 91,3 13 120 5,3 96,2 95,3 95,1 16 60 100 4,9 93,8 92,6 90,7 14 150 5,4 97,1 95,8 943 17 150 53 94,7 933 92,4 16 200 5,3 98 fi 96,0 95,3 24 65 200 5,1 933 913 903 20 2
