173465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-benzoxepin-ecetsav származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 173465 6 A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó tabletták, drazsék, kapszulák és hasonló készítmények a hatóanyagon kívül még a következő alkotórészeket tartalmazhatják: valamely kötőanyag, például mikrokristályos cellulóz, tragantgyanta vagy zselatin, továbbá segédanyagok, mint keményítő vagy tejcukor, a tabletták szétesését elősegítő adalékok, például alginsav, kukoricakeményítő vagy hasonlók, simítószerek, például magnézium-sztearát vagy valamely kolloidos kovasav-készítmény, édesítőszerek, mint cukor vagy szacharin, illatosítószerek, mint borsmenta, metil-szalicilát vagy narancs■aroma. Ha az adagolási egységet kapszula alakjában készítjük el, úgy az az említett típusú anyagokon kívül valamely folyékony vivőanyagot, például zsíros olajat is tartalmazhat. Az egyéb alakú adagolási egységek még további másfajta segédanyagokat is tartalmazhatnak, például az adagolási egység fizikai alakjának módosítására, mint például bevonószereket. A tabletták vagy drazsék bevonására cukor, sellak vagy más bélben oldódó bevonószer alkalmazható. A szirup alakjában elkészített készítmények a hatóanyagon kívül édesítőszerként cukrot, továbbá bizonyos tartósítószereket, színezékeket és aroma-anyagokat tartalmazhatnak. Mindezek a segédanyagok gyógyszerészeti célokra alkalmas tiszta és az alkalmazott mennyiségekben nem toxikus anyagok legyenek. Parenterális terápiás alkalmazás -céljaira a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat oldatokká vagy szuszpenziókká alakítjuk. Az ilyen készítmények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak, adott esetben azonban ennél lényegesen nagyobb, 0,5% és körülbelül 30% közötti hatóanyag-tartalommal is készíthetők. Az ilyen készítményekben is oly mennyiségű hatóanyagot alkalmazunk, hogy a terápiás szempontból szükséges adagolás könnyen biztosítható legyen. Az előnyös ilyen típusú készítményeket oly módon készíthetjük el, hogy azok parenterális adagolási egységenként 0,5 mg és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazzanak. Az oldat vagy szuszpenzió alakjában elkészített készítmények a hatóanyagon kívül még például a következő alkotórészeket tartalmazhatják: valamely steril hígítószer, például injekció céljaira alkalmas víz, sóoldat, stabilizált olaj, polietilén-glikolok, glicerin, propilén-glikol vagy más szintetikus oldószer, baktériumellenes szerek, például benzilalkohol vagy metil-paraben, oxidációgátlószerek, mint aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit, kelátképző anyagok, mint etiléndiamin-tetraecetsav, pufferek, mint acetátok, citrátok vagy foszfátok, valamint a tónusosság beállítására alkalmas szerek, például nátrium-klorid vagy dextróz. Parenterális alkalmazás céljaira a készítményt ampullákba tölthetjük vagy közvetlen beadás céljaira alkalmas, injekciós fecskendő alakjában kiszerelt készítményeket állíthatunk elő, vagy pedig több adagot tartalmazó üveg- vagy műaftyag-palackokba tölthetjük az oldatot illetőleg szuszpenziót. Helyi alkalmazás céljaira a találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat oldat, szuszpenzió, kenőcs vagy krém alakjában készítjük ki, a megfelelő segédanyagok alkalmazásával- Az ilyen készítmények legalább 001% hatóanyagot tartalmazhatnak, de általában ennél nagyobb, például 0,05% és körülbelül 20% közötti hatóanyagtartalommal készítjük el őket. A hatóanyag-mennyiséget ezekben a készítményekben is a terápiás alkalmazás követelményeinek megfelelő módon szabjuk meg. A helyi alkalmazásra szolgáló készítmények tehát előnyösen 0,1% és 10% közötti hatóanyagtartalommal készíthetők. A helyi alkalmazásra szolgáló készítményekben a hatóanyagon kívül például a következő alkotórészek lehetnek: víz, stabilizált olajok, polietilén-glikolok, glicerin, ásványi olajok, sztearinsav, méhviasz, egyéb szintetikus oldószerek vagy ezek elegyei, baktériumellenes szerek, mint benzilalkohol vagy metil-paraben, oxidációgátlószerek, mint tokoferol-acetát, kelátképző anyagok, mint etiléndiamin-tetraecetsav, puffer-anyagok, mint acetátok, citrátok vagy foszfátok, emulgeálószerek, mint polioxietilén-monooleát, továbbá színezőanyagok és segédanyagok, mint vas(III)-oxid vagy talkum. A helyi alkalmazás céljaira előállított készítményeket tubusokba, palackokba, vagy fémből, üvegből vagy műanyagból készült egyéb edényekbe tölthetjük. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa a) 25,0 g 3-brómmetil-2-etoxikarbonil-tiofén, 18,2 g 4-hidroxi-fenilecetsav-etilészter, 55,2 g kálium-karbonát és 1,0 g nátriumjodid elegyét 500 ml butanonban 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A képződött sókat kiszűrjük, éterrel mossuk és a mosófolyadékkal egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. Maradékként borostyánszínű olajat kapunk, ezt éterben oldjuk és az éteres oldatot 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és a szúrletből az étert elpárologtatjuk és a maradékként kapott sárga színű olajat 400 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz 50 ml vizet és 80,0 g kálium-hidroxidot adunk, majd ezt az elegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával és utána vákuumban betöményítjük. Az így kapott vizes oldatot lehűtjük és jéghideg tömény sósavval megsavanyítjuk. Szilárd termék válik ki, ezt elkülönítjük, megszárítjuk, izopropanolból átkristályosítjuk és így 222 C*on olvadó krémszínű kristályok alakjában kapjuk a 4-(2-karboxi-3-tienil-metoxi)-fenilecetsavat. b) 3,5 ml abszolút etanolhoz óvatosan hozzáadunk 5,80 g foszfor-pentoxidot, miközben az elegy hőmérsékletét 80 C° alatt tartjuk. A hozzáadás befejezése után a kapott fehér viszkózus elegyet 1 óra hosszat melegítjük HOC* hőmérsékleten, majd 25 ml tetrametilén-szulfont adunk hozzá. A reakcióhőmérsékletet 81-83 C*-ra szabályozzuk be és 2,70 g 4-(2-karboxi-3-tienil-metoxi)-fenilecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét 3 óra hosszat a fenti értéken tartjuk, majd az elegyet óvatosan vízbe öntjük, meglúgosítjuk és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
