173463. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-2-(feniloximetil)-5-nitro-imidazol és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 173463 4 reakciója útján 1 mólekvivalens alkália jelenlétében állíthatók elő. A dialkilszulfát például dimetil- vagy dietilszulfát. Az alkilszulfinilfenolokat az alkilmerkaptofenolokból 1 mólekvivalens oxidálószerrel állítjuk elő. Az oxidálószer például hidrogénperoxid vagy persavak, így perecetsav, perbenzoesav, m-klórbenzoesav, valamint salétromsav vagy krómsav. A IV általános képletű kiindulóanyagok például a következők: 1 -met il-2 -(4-mer ka ptofe nil-o ximet íl)-5 - -nitro-imidazol, 1 -met il-2 -(3-met il-4-merkaptofenil-oximetil)-5 - -nitro-imidazol, l-metil-2-(3-fluor-4-merkaptofenil-oximetil)-5--nitro-imidazol, 1-met il-2-(3-klór-4-mer kaptofenil-oximetil)-5- -nitro-imidazol. 1-met il-2-(3-bróm-4-mer ka ptofenil-o ximet il)-5- -nitro-imidazol, l-metil-2-(3-jód4-merkaptofenil-oximetil)-5--nitro-imidazol, vagy ezek alkálisói. Mivel a merkaptovegyületek a levegőn könnyen diszulfidokká oxidálódnak, így leválasztásukat mellőzzük. Inkább úgy járunk el, hogy az illető merkaptovegyületet in statu nascendi az I általános képletű végtermékké oxidáljuk. A vegyületek előállításánál úgy járunk el, hogy a megfelelő 1 -metil-2-(4-tiocianátofenil-oximetil)-5-nitro-imidazolt koncentrált kénsav segítségével szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában elszappanosítjuk egy alkilezőszer, például dimetilszulfát jelenlétében. Az 1 -metil-2-(4-tiocianátofeníl-oximetil)-5-nitro-imidazol (olvadáspontja 140 C°) és R2 helyettesített származékait valamely II általános képletű vegyület és a 4-tiocianáto-fenol reakciója útján állítjuk elő. Az előállítási eljárás a) és b) változatait a mindenkori kiindulóanyagok ekvimolekuláris mennyiségeivel, az a) reakcióváltozat esetében előnyösen oldószerben vagy hígítószerben végezzük. A b) változat oldószer vagy hígítószer nélkül is lefolytatható. A reakciópartnerként alkalmazott alkilezőszer feleslegben alkalmazva reakcióközegként fejti ki hatását. Az a) eljárásváltozatban leírt reakcióknál a poláris oldószerek például a következők: alkoholok, így metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, ketonok, így aceton, dietilketon, metiletilketon, metiiizobutilketon, amidok, így dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metilpirrolídon, tetrametilkarbamid, hexametilfoszforsavtriamid, dimetilszulfoxid, heterociklusos bázisok, így piridin, pikolin vagy kinolin. Ha a III általános képletű vegyületeket szabad fenol alakban alkalmazzuk, akkor savkötőanyag jelenléte célszerű. A savkötőanyag például a trietilamin vagy piridin, alkáli- vagy alkáliföldfémkarbonát, -hidrogénkarbonát, -hidroxid vagy -alkoxid, így -metoxid-, -etoxid-, -butoxid. Az a) reakcióváltozatban alkalmazott hőmérséklet 0—80 C°, előnyösen a reakciót szobahőmérsékleten folytatjuk le. A reakcióidő néhány perctől néhány óráig terjed. A b) eljárásváltozat szerinti reakcióknál az alkilezési hőmérséklet 20-80 C“, előnyösen 20-60 C*. A reakcióidő 4—18 óra. Alkilezőszerként például a következő vegyületek alkalmazhatók: metilhalogenidek, etilhalogenidek, főként etil- vagy metiljodidok, dimetil- vagy dietil-szulfát valamint arilszulfonsav észterek, főként 4-toluolszulfonsav-metil- vagy -etilészter. Az a) vagy b) élj árás változattal előállított I általános képletű szulfidok (A = -S-) átalakíthatok oxidációval a megfelelő szulfoxid származékokká (A = -SO-). Az oxidációt célszerűen mólekvivalensnyi mennyiségű oxidálószer jelenlétében végezzük. Az oxidálószer például hidrogénperoxid vagy persav, például perecetsav, perbenzoesav, m-klórperbenzoesav, valamint salétromsav vagy krómsav. Az oxidációs reakciót általában 0 és 30 C* közötti hőmérsékleten végezzük. Az eljárással előállított termékek elkülönítése szokásos módon az alkalmazott oldószer ledesztillálásával vagy a reakcióelegy vízzel történő hígításával végezhető. Adott esetben megfelelő oldószer vagy oldószerelegy alkalmazásával átkristályosít ássál a végterméket tisztítjuk. Az I általános képletű l-metil-2-(fenil-oximetil)-5-nitro-imidazolok beváltak mind az ember- mind az állatgyógyászatban protozoák okozta megbetegedések, így például a Trichomonas vaginalis vagy Entamoeba histolytica ellen. Hatásosak baktériumokkal és gombákkal szemben is. A hatóanyagok orális vagy lokális módon alkalmazhatók. Az orális alkalmazás tabletta, vagy kapszula formában történik, a napi dózis körülbelül 10—750 mg hatóanyag a szokásos hígító- és/vagy vivőanyagokkal elkeverve. Az egyszeri dózis a kezelt esettől függően kg testsúlyra számítva 2-100 mg/hatóanyag. A lokális alkalmazásra zselé, krém, kenőcs vagy kúp felel meg. Előállítási példák: 1. példa [a) eljárásváltozat] 1.1. 1 -metil-2-(4-metiltiofenil-oximetil)-5-nitro-imidazol 14,0 g (0,1 mól) 4-metilmerkaplofenol 30 ml dimetilformamidban készített oldatához 13,8 g (0,1 mól) porított káliumkarbonátot, majd 17,6 g (0,1 mól) 1 -metil-2-klórmetil-5-nitro-imidazol 40 ml dimetilformamidban készült oldatát 25 C*-on keverés közben hozzácsepegtetjük. A gyengén exoterm reakció miatt felmelegedő elegy hőmérsékletét jeges vízzel való hűtéssel lq>feljebb 35 C°-ra állítjuk be. Ezután még 1 óra hosszat az elegyet 25 C"on keverjük, majd a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és aktívszén hozzáadásával metanolból átkristályosítjuk. 19,5 g (70% elméleti) 1-metil-2-(4-metil-tiofenil-oximetil)-5-nitro-imidazolt kapunk halványsárga kristályok alakjában. Olvadáspont: 116 C*. 5 0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
