173461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagot szabályozott módon leadó készítmények előállítására
5 173461 6 leadást szabályozó anyag megválasztása a hatóanyagtól, ennek mennyiségétől és a kívánt leadási sebességtől függ. Előnyösek a viaszok, zsírsavak, a zsírsavak észterei és zsírsav-alkoholok mint lipofil anyagok. Ilyen lipofil anyagok például a sztearinsav, gliceril-monosztearát és cetanol. Hasonló módon polimerek, így polietilénglikolok, polivinilpirrolidonok, polivinilacetátok, akrilátok, metakrilátok vagy cellulóz-származékok, így etilcellulóz és hidroxipropil-cellulóz is használhatók. Egyes esetekben vízben oldhatatlan diszpergálható adalékok, például talkum vagy kovasav (Aerosil) is használható. A készítmény előállítása a szokásos bevonási eljárásokkal történhet, például bevonó üstökben, amilyen az Accela Cota berendezés vagy fluidágyas készülékben. A mag előállításához a hatóanyag oldatát vagy szuszpenzióját használjuk egy vagy több fent említett segédanyaggal együtt. így a mag körül réteget alakítunk ki, amelyben a hatóanyag koncentráció-gradiense csökken. Ennek biztosítására a mag előállítására használt hatóanyag oldatának koncentrációját változtatjuk. A mag tartalmazhatja a hatóanyagot magában vagy egyéb aktív vagy inaktív anyagokkal keverékben. A mag egy vagy több inaktív anyagból, például cukorból, tejcukorból vagy keményítőből is állhat. A mag előállítása a szokásos granulálási módszerekkel történhet. A mag iners anyagokat, elsősorban képlékeny anyagokat vagy egyéb polimereket is tartalmazhat. A méret és alak változó lehet, de előnyösen 0,1—1 mm-es gömb alakú granulátumok használhatók. A hatóanyag leadási sebessége, a készítmény előállításának módjától, továbbá a közegben a hatóanyag oldhatóságától, a leadást szabályozó anyag mennyiségétől és jellegétől és a készítmény alakjától és méretétől függ. A kívánt leadási sebesség biztosítására a koncentráció-gradiens növekedésének megfelelő beállítása és a leadást szabályozó anyag jellegének és mennyiségének megválasztása szükséges. Annak érdekében, hogy a hatóanyag leadásának helyét is megfelelően biztosítani tudjuk, például a gyomorban történő leadást vagy a leadási sebességet, a készítményt alkalmas polimer-filmmel vonjuk be. Ez a szokásos módon bevonó üstben vagy fluidágyas készülékben történhet. Erre a célra polimerként a gyógyszeriparban tabletták vagy granulátumok bevonására alkalmas polimereket, például cellulóz-származékokat, akrilsav vagy metakrilsav-származékokat és polivinilacetátot alkalmazhatunk. A polimerekhez lágyítószerek, például ftalátok is adhatók. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. 1. példa 50% alprenolol-hidrokloridot [l-(2-allilfenoxi)-3- -izopropilaminopropan-2-ol • HC1], 25% tejcukrot és 25% keményítőt tartalmazó, 500 g granulátumot (átmérőjük 0,5-0,75 mm), amelyek magként szolgálnak, fluidágyas készülékben 75 percig alprenolol-cetanol-oldattal permetezünk. 300—300 g alprenololt és cetanolt alkalmazunk, és az alprenolol-hidroklorid metilénklorid és metanol elegyével készült oldatát, amely kiindulási oldat, 11 percig permetezzük, ezután az alprenolol-hidroklorid koncentrációját a permetezés után fokozatosan csökkentjük úgy, hogy cetanolt adunk hozzá metilénklorid és metanol elegyében az utolsó 64 percben 4,7 g/perc sebességgel. A végső méret 0,75—1,0 mm. Az úgynevezett Levy-féle serleg-módszerrel [The New England Journal of Medicine 262, 1053-1058 (I960)] meghatározva az alprenolol vízben 37 C*-on a következő mennyiségben szabadul fel: 0- 5 perc = 4,8%/perc 5-10 perc = 5,2%/perc 10—20 perc = 4,7%/perc. A kapott granulátumok a hatóanyag késleltetett leadásához további bevonattal láthatók el a fenti módon és a következő összetételű filmmel: 50 g etilcellulóz (Etocel N-10) és 10 g acetil-tributil-citrát (Citroflex A4). A hatóanyag leadás a serleg-módszerrel meghatározva a következő: 1-6 óra = 0,18%/perc 6—9 óra = 0,14%/perc. 2. példa 500 g metoprolol-tartarát [l-(2-metilfenoxi)-3- -izopropilaminopropan-2-ol] granulátumot (átmérő: 0,5-0,75 mm) 91 percig fluidizált ágyas készülékben 90 g metoprolol-tartarátot, 40 g talkumot, 10 g kovasavat (Aerosil), 10 g cetanolt és oldószert tartalmazó oldattal permetezünk. Ehhez az oldathoz a 30.-89. percben 5,1 g/perc sebességgel 300 g cetanolt csepegtetünk. A készítmény végső mérete 0,75—1,0 mm. A hatóanyagleadás vízben a serleg-módszer szerint 2,3%/perc. 3. példa 250 g granulált cukorra (átmérő: 0,5-0,7 mm) 250 g alprenolol-hidrokloridot tartalmazó, metilénkbriddal és metanollal készült oldatot permetezünk. Ezután a permetezést 160 g cetanolt és 40 g alprenolol-hidrokloridot tartalmazó oldattal folytatjuk. A kapott granulátumot 50 g etilcellulózból (Etocel N-10) és 10 g acetil-tributil-citrátból álló filmmel vonjuk be. A készítmény végső mérete 0,75-1,00 mm. A hatóanyagleadás serleg-módszer szerint 6,3%/óra. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
