173459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás uj tiokarbamid-származék előállításáta
3 173459 4 -etil-, l(3-fluor-benzil)-etil-, l-(4-fluor-benzil)-etil-, 1-fenil-propil-, l-fenil-2-metil-propil-, 1-fenil-butil-, 1-fenil-oktil-, fenil-ciklopropil-metil-, fenil-, ciklohexil-metil- és hasonló csoportok lehetnek, míg R4 /-N \ Rs jelentése például 2-hidroxi-etil-amino-, 2-hidroxipropil-amino-, 3-hidroxi-propil-amino-, 2-metiJ-3- -hidroxipropil-amino-, 4-hidroxi-butil-amino-, allil■amino-, 2-metil-allilamino-, N-metil-N-(2-hidroxi-etil)-amino-, N-etil-N-(2-hidroxi-etil)-amino-, N-butil-N-(2-hidroxi-etilamino)-, N-ciklohexil-N-(2-hidroxi-etil)-amino-, N -metil-N(3-hidroxi-propil)-amino- és hasonló csoport lehet. A fenti meghatározás szerinti I általános képletű végyületek felölelik a lehetséges sztereoizomereket és azok keverékét is. Az I általános képletű vegyületeknek csak néhány képviselője ismert az irodalomban. Ilyenek például az l-benzil-3-(2-hidroxi-etil)-tiokarbamid [Bull. Soc. Chirn. France 5, 960 (I960)], 1 -(2-klór-benzil)-3-(2-hidroxi-etil)-tiokarbamid, 1 -(4-klór-benzil)-3-(2-hidroxi-etil)-tiokarbamid, 1 -(2-metil-benzil)-3-(2-hidroxi-etil)-tiokarbamid, 1 -(2,4-dimetil-benzil)-3-(2-hidroxi-etil)-tiokarbamid, 1 -(2,5 -dimet0-benzil)-3-(2-hidroxi-etil)-tiokarbamid [J. Indian Chem. Soc. 37, 705 (I960)], 1 -(4-bróm-benzil)-3-(2-hidroxi-etil)-tiokarbamid [Helv. Chim. Acta 48, 1069 (1965)], l-(2-metoxi-4-hidroxi-benzil)-3-(2-hidroxi-etil)-tiokarbamid (7 017 524 számú japán szab. bej. Dec. 24, 1966), 1 -benzil-3-(3-hidroxipropil)-tiokarbamid [Acta Chem. Scand. 12, 1746-58 (1958)], l-benzil-3- -(4-hidroxi-butil)-tiokarbamid, 1 -(4-bróm-benzil)-3-(4-hidroxi-butil)-tiokarbamid [Helv. Chim. Acta 49, 807 (1966)], l-benzil-3-(2-metil-propil)-3-5 -(2-hidroxi-etil)-tiokarbamid, l-benzil-3-bisz-(2-hidroxi-et il)-tiokarba mid és az 1-benzil-3-(l ,l-dimetil-2- -hidroxi-etil)-tiokarbamid [Helv. Chim. Acta 48, 1069 (1965)]. 10 A szakirodalomban nincsen arra adat, hogy ezek az ismert vegyületek kedvező élettani hatással rendelkeznének. Azt találtuk, hogy az I általános képletű 15 vegyületek egyes képviselői rendkívül kedvező, kis dózisokban is kifejezetten megnyilvánuló diuretikus és szaluretikus, mások vérnyomáscsökkentő, analgetikus vagy antidepresszáns hatást mutatnak alacsony toxicitás mellett. 20 Az I típusú vegyületek közül elsősorban az 1 - (4-klór -b enzil)-3-(3-hidroxi-propil)-tiokarbamid, 1 -( 4 -f 1 uo r -benzil)-3-metil-3-(2-hidroxi-etil)-tiokarba - 25 mid, l-(4-klór-benzil)-3-metil-3-(2-hidroxi-etil)-tiokarbamid és az l-(4-trifluormetil-benzil)-3-metil-3- -(2-hidroxi-etil)-tiokarbamid vérnyomáscsökkentő hatása emelkedett ki, melyek akár intravénásán, akár intraduodenálisan alkalmazva igen alacsony, 30 0,1-1 mg/kg-os dózisban, tartós, 90 percnél hoszszabb ideig tartó 20—40%-os vérnyomáscsökkenést okoznak. Az I általános képletű vegyületek diuretikus és 35 szaluretikus hatását az I.táblázatban mutatjuk be. A felhasznált módszer: Lipschnitz: J. Pharmacol. Ther. 79, 97-110 (1943) módosítva KagawaC-M. és Kaim J. szerint [Arch. Int. Pharmacodyn. 137, 241-249 (1962)]. I. Táblázat Néhány I általános képletű vegyidet diuretikus és szaluretikus hatása patkányokon A vegyület neve Dózis mg/kg p.o. Vizelet mennyisége A vizelet elektrolit tartalma ml/kg/5ó T-C Na+ K* cr mmól/kg/5ó Na+/K~ Cr/Na+ K‘ ±1-(1- Fenil--etil)-3-(2-hidroxi-etil)-tio-6 2330 1535 332 2,38 438 1,48 0,72 karbamid 54 35,40 432 233 5,13 231 0,72 ±1-(1 -Fenil-propil)-3-(2-hidroxi-etfl)-6 2430 17,70 338 133 437 335 039-tiokarbamid 54 3730 30,70 533 139 435 3,15 0,73 1 -(2-fluor-benzil)-3-(2-hidroxi-etil)-6 3530 29,79 338 032 3,74 532 13 4-tiokarbamid 54 3730 3139 335 0,66 439 538 132 2
