173457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 18-, 19-, és 20-hidroxi-prosztaglandin-származékok mikrobiológiai előállítására
173457 20 Ez az eljárás a dl-9a,15a-dihidroxi-20-etil-proszt-13(t)-énsav-metilészter (VI, 15a—OH, 9a—OH. r1=_C2H5, Z = -CH2CH2-) és a dl-9/3,15a-dihidroxi-20-etil-proszt-l 3(t)-énsav-metilészter (VI, 15a—OH, 9/3—OH, R,=-C2H5, Z = -CH2CH2-) előállításának a műveleteit szemlélteti. Az eljárás során a 3. eljárásban előállított 1,7 g dl-9 -oxo-15a-hidroxi-20-etil-proszt-l 3(t)-énsav-metilésztert 100 ml etanolban feloldunk, az oldatot jégfürdőben lehűtjük és 0,50 g nátriumbórhidriddel kezeljük. A keveréket 45 percig 0 C°-on reagáltatjuk, majd 1 ml ecetsav hozzáadásával a reakciót leállítjuk. A reakciókeveréket ezután 100 ml vízzel hígítjuk, és 3x200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat telített vizes nátriumklorid-cldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 25% etilacetátot tartalmazó hexánnal (tf./tf.) végezzük. 425 mg dl-9a,15adihidroxi-20- -etil-proszt-13(t)-énsav-metilésztert kapunk. A további eluálás 35% etilacetátot tartalmazó hexánnal 1,12 g dl-9/3,15a-dihidroxi-20-etil-proszt-l 3(t)-énsav-metilésztert eredményez. Hasonló módon eljárva, de a dl-9-oxo-15a-hidroxi-20-etil-proszt-13(t)-énsav-metilészter helyett a 3. eljárásban előállított alábbi vegyületekből kiindulva: dl-9-oxo-l 5/3-hidroxi-20-etil-proszt-l 3(t)-énsav-metilészter, dl-9-oxo-l 5a-hidroxi-proszt-l 3(t)-énsav-metilészter, dl-9oxo-l 5/3-hidroxi-proszt -13(t)-énsav-metilészter, dl-9oxo-l 5a-hidroxi-20-metil-proszt-l 3(t)énsav-metilészter, dl-9-oxo-l 5/3-hidroxi-20-metil-proszt-l 3(t)-énsav-metilészter, dl-9-oxo-l 5a-hidroxi-20-etil-proszta-5(c),- 13(t)-diénsav-metilészter, dl-9-oxo-15/3-hidroxi-20-etil-proszta-5(c),- 13(t)-diénsav-metilészter, dl-9-oxo-l 5a-hidroxi-proszta-5(c),l 3(t)-diénsav-metilészter, dl-9-oxo-l 5/3-hidroxi-proszta-5(c),l 3(t)-diénsav-metilészter, dl-9-oxo-15a-hidroxi-20-metil-proszta-5(c),- 13(t)-diénsav-metilészter és dl-9-oxo-15/3-hidroxi-20metil-proszta-5(c),- 13(t)-diénsav-metilészter, a következő VI általános képletű vegyületeket kapjuk, amelyeket preparatív vékonyrétegkromatográfiával szétválasztunk a megfelelő izomerekre: dl-9a,l 5/3-dihidroxi-20-etil-proszt-l 3(t)-énsav-metilészter és dl-9/3,15/3-dihidro xi-20 -etil-pro szt -13(t)-énsav-met ilészter dl-9a,l 5a-dihidroxi-proszt-l 3(t)-énsav-met ilészter IQ 4. eljárás dl-9/3,15a-dihidroxi-proszt-13(t)-énsav-met ilészter, dl-9a,l 5/3-dihidro xi-proszt-13(t)-énsav-metilészter, dl-9/3,15/3-dihidro xi-proszt-13(t)-énsav-met ilészter, dl-9a,l 5a-dihidroxi-20-metil-proszt-l 3(t)énsav-metilészter és dl-9/3,15a-dihidroxi-20-metil-proszt-l 3(t)-énsav-met ilészter, dl-9a,l 5/3-dihidro xi-20-met il-proszt -13(t)-énsav-metilészter és dl-9/3,15/3-dihidro xi-20-metil-proszt-l 3(t)-énsav-metilészter, dl-9a,15a-dihidroxi-20-etil-proszta-5(c)- 13(t)-diénsav-metilészter és dl-9/3,15a,-dihidro xi-20 etil-proszta-5(c),- 13(t)-diénsav-metilészter, dl-9a,l 5/3-dihidroxi-20-etil-proszta-5(c),- 13(t)-diénsav-metilészter és dl-9/3,15/3-dihidro xi-20-etil-proszta-5(c),- 13(t)-diénsav-metilésztei, dl-9a,l 5a,-dihidro xi-proszta-5(c),l 3(t)-diénsav-metilészter és dl-9/3,15a-dihidroxi-proszta-5(c),l 3(t)-diénsav-met ilészter, dl-9a,l 5^-dihidroxi-proszta-5(c),l 3(t)-diénsav-metilészter és dl-9/3,15/3-dihidroxi-proszta-5(c),l 3(t)-diénsav-metilészter, dl-9a,15a-dihidroxi-20-metil-pioszta-5(c),- 13(t)-diénsav-metilészter és dl-9/3,15a-dihidro xi-20-metil-proszta-5(c),- 13(t)-diénsav-metilészter, dl-9a,l 5/3-dihidroxi-20-metil-proszta-5(c) ,- 13(t)-diénsav-metilészter és dl-9/3,15/3-dihidro xi-20-metü-proszta-5(c)- 13(t)-diénsav-metilészter. 5. eljárás Ez az eljárás a dl-9a-hidroxi-15-oxo-20-etil-proszt-13(t)-énsav-metilészter (VII, 9a—OH, Rj=—C2Hs, Z = -CH2CH2-) előállításának műveleteit szemlélteti. A 4. eljárás szerint előállított 2,006 g dl-9a,l 5a-dihidroxi-20-etil-proszt-i 3(t)-énsav-metilésztert 100 ml benzolban oldunk, és az oldatot 3,5 g diklórdicianokinonnal 36 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután 100 ml benzollal hígítjuk, 100 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénszulfít-oldattal, 200 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. A benzolos oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 300 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 20% etilacetátot tartalmazó hexán (tf./tf.) keverékével végezve. így 1,188 g dl-9a-hidroxi-15-oxo-20- -etil-proszt-13(t)-énsav-metilésztert kapunk. Hasonló módon eljárva, de a dl-9a,15a-dihidroxi-20-etil-proszt-l 3(t)-énsav-metilészter helyett dl-9 a, 15/3 -dihidroxi-20-etil-proszt-l 3(t)-énsav-metilésztérből kiindulva, kapjuk a dl-9a-hidroxi-l 5-oxo-20-etil-prpszt-l 3(t)-énsav-metilésztert. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
