173457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 18-, 19-, és 20-hidroxi-prosztaglandin-származékok mikrobiológiai előállítására
17 173457 18-78C*-on. A keveréket -78 C°on 15 percig keverve kapjuk a dl-1 -pentinil-1 -[transz-3-(2,2-met - oxipropoxi)-l-decenil]-kuprátot (A, R,=—C2H5). Az a) lépésében az oktanoilklorid helyett hexanoilkloridot vagy heptanoilkloridot alkalmazva, 5 különben az a)-f) lépések szerint eljárva állítjuk elő a dl-1 -pentenil-1 -[transz-3-(2,2-metoxipropoxi)-1-oktenilj-kuprátot (A, Rx =H) és a dl-1-pentenil-1 - [t ransz-3-(2,2-metoxipropoxi)-l -nonenilj-kuprátot (A, R, = —CHj). 10 2. eljárás Ez az eljárás a dl-9-oxo-15a(/3)-(2,2-metoxiprop- 15 o xi)-20-etil-proszt-l 3(t)-énsav-metilészter (IV, Rí = —C2 Hs, Z = -CH2 CH2 -) előállításának műveleteit szemlélteti. Az eljárás során 4,0 g 2-(6-karbometoxihexil)-ciklopent-2-en-l-ont (Bvegyület, Z = -CH2CH2-) 20 10 ml éterben oldva az 1. eljárás szerint előállított dl-1 -pentinil-1 -[transz-3-(2,2-metoxipropoxi)-l -decenil]-kuprát (A, Rj =-C2H5) frissen készített oldatához adunk. A reakcióelegyet 1 órán át -78 C°on keverjük, majd 250 ml jeges vízbe 25 öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 2 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. így a dl-9-oxo-15a-(2,2-metoxipropoxi)-20-etil-proszt-l 3(t)-énsav- 30 -metilészter és dl-9-oxo-15/?-(2,2-meioxipropoxi)-20- -etil-proszt-13(t)-énsav-metilészter keverékét kapjuk. A fenti eljárást követve, de a dl-l-pentinil-1 -[transz-3-(2,2-metoxipropoxi)-l-decenil]-kuprát 35 helyett dl-l-pentinil-l-[transz-3-(2,2-metoxipropoxi)-l-oktenilj-kuprátot, vagy dl-1 -pentinil-1 -[transz - -3-(2,2-metoxipropoxi)-l -nonenilj-kuprátot alkalmazva a következő IV általános képletű vegyületek állíthatók elő: 40 dl-9oxo-l 5a-(2,2-metoxipropoxi)-proszt-13(t)-énsav-metilészter és dl-9-oxo-15/3-(2,2-metoxipropoxi)-proszt-13(t)-énsav-metilészter, 45 dl-9-oxo-l 5a-(2 ,2 -meto xipropoxi)-20-metil-proszt-13(t)-énsav-metilészter és dl-9oxo-15/H2>2-metoxipropoxi)-20-metil-proszt 13(t)-énsav-metilészter. 50 Hasonló módon, de a 2-(6-karbometoxihexil)-ciklopent-2-en-l-on helyett 2-(6-karbometoxi-2- -cisz-hexenil)-ciklopent-2-en-l-ont alkalmazva, a d 1 -9 -o xo -15a -(2,2 -m etoxipropoxi)-20-etil-proszta-5(c),13(t)-diénsav-metilészter és a dl-9 oxo-15/3- 55 •(2,2 -meto xipropoxi)-20-etil-proszta-5(c),13(t)-diénsav-metilészter keveréke állítható elő. A fent leírt eljárást követve, de dl-1-pentinil-1 - -[transz-3-(2,2-metoxipropoxi)-l-oktenilj-kuprátot 60 vagy dl-1 -pentinil-1 -[transz-3-(2,2-metoxipropoxi)-1 -nonenilj-kuprátot használva, és a 2-(6-karbometoxihexil)<iklopent-2-en-l-on helyett a 2-(6-karbometoxi-2-cisz-hexenil)-ciklopent-2-en-l -ont alkalmazva a következő vegyületek állíthatók elő: 65 dl-9-o xo -15a-(2,2-meto xipro poxi)-proszta-5(c),13(t)-diénsav-metilészter és dl-9oxo-l 5j3-(2,2-metoxipropoxi)-proszta-5(c),13(t)-diénsav-metilészt er, dl-9-oxo-15a-(2,2-metoxipropoxi)-20-metil-proszta-5(c),13(t)-diénsav-metilészter és dl-9oxo-l 5/3-(2,2-metoxipropoxi)-20-metil-proszta-5(c),13(t)-diénsav-metilészter. 3. eljárás Ez az eljárás a 2. eljárás során előállított IV általános képletű termékek (2,2-metoxipropoxi)-éter-védőcsoportjának eltávolítását szemlélteti. A 2- eljárásban kapott dl-9-oxo-15a-(2,2-metoxipropoxi)-20 -etil-proszt-13(t)-énsav-metilészter és dl-9 -o xo -15/3-(2,2 -metoxipropoxi)-20-etil-proszt-13(t)-énsav-metilészter keverékét (IV, R, =-C2H5, Z = —CH2CH2-) 50 ml víz, 50 ml metanol és 20 ml ecetsav keverékében feloldjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket 100 ml vízzel hígítjuk, és 3 x 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 500 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároijuk. Az így kapott maradékot 400 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 20% etilacetátot tartalmazó hexánnal (tf./tf.) végezzük. 2,509 g dl-9-oxo-15/3-hidroxi-20-etil-proszt-13(t)-énsav-metilészter, (V, 15/3—OH, Rj=—C2H5, Z=— CH2CH2— ) kapunk. Tovább eluálva 25% etilacetátot tartalmazó hexánnal 2,7 g dl-9-oxo-15a-hidroxi-20-etil-proszt-l 3(t)-énsav-metilészter (V, 15a—OH, Rí =-C2H5, Z = -CH2CH2-) kapunk. Hasonló módon eljárva a 2. eljárás során előállított, éter-védőcsoportot tartalmazó többi termékről is eltávolítjuk az éter-védőcsoportokat, és így a következő V általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyek a már említett preparatív vékonyrétegkromatográfiával megfelelő izomerekre szétválaszthatok: dl-9-oxo-15a-hidroxi-proszt-l 3(t)-énsav-metilészter, dl-9-oxo-l 5/3-hidroxi-proszt-l 3(t)-énsav-metilészter, dl-9-oxo-l 5a-hidroxi-20-metil-proszt-l 3(t)-énsav-metilészter, dl-9-oxo-l 5/3-hidroxi-20-metil-proszt-l 3(t)-énsav-metilészter, dl-9-oxo-15a-hidroxi-20-etil-{xoszta-5(c), 13(t)-diénsav-metilésztex, dl-9oxo-l 5ß-hidroxi-20-etil-proszta-5(c),- 13(t)-diénsav-metilészter, dl-9-oxo-l 5a-hidroxi-proszta-5(c),l 3(t)di'énsav-metilészter, dl-9-oxo-150-hidroxi-proszta-5(c),l 3(t)-diénsav-metilészter, dl-9oxo-15a-hidroxi-20-metil-l-proszta-5(c),- 13(t)-diénsav-metilészter, dl-9-oxo-l 5ß-hidroxi-20-metil-proszta-5(c)- 13(t)-diénsav-metilészter. 9
