173442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzociklohepentének előállítására
3 173442 4 szájszárazságot, székrekedést és látási zavarokat idézhetnek elő. Az imipramin és az amitriptilin leggyakoribb káros mellékhatásai a következők: látási zavarok, szájszárazság, székrekedés, vizelet-pangás, ortosztatikus vérnyomáscsökkenés, légzési zavarok, myokardiális infarktus és vérpangással járó szívelégtelenségek. Igen nagy szükség van tehát olyan pszichoterápiás hatású anyagokra, amelyek az ismert szereknél kisebb mértékben fejtenek ki mellékhatásokat. A gyógyászat az eddig ismertekétől eltérő hatásmechanizmussal rendelkező pszichoterapeutikumokat is igényel, az eddig ismert pszichoterapeutikumokkal ugyanis nem érhető el teljes mértékű gyógyulás vagy tünet mentesség. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek — ahol XésY hidrogénatomot, fluoratomot, klóratomot, brómatomot jelent, azonban X és Y egyike minden esetben hidrogénatom, Z jelentése 2-3 szénatomos alkilén-csoport, és R, és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, vagy Rí és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt egy -NwW általános képletű csoportot alkothat, ahol W -(CH2)4-, -(CH2)s- vagy-(CH2 )2 -0-(CH2 )2 - csoportot jelent — és gyógyászatilag alkalmazható sóik jó pszichoterapeutikus hatással rendelkeznek, mellékhatásokat csak minimális mértékben fejtenek ki, és ennek megfelelően a gyógyászatban biztonsággal alkalmazhatók. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Különösen előnyösnek bizonyultak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X, Y és Z jelentése a fenti, és R, és R2 hidrogénatomot vagy metil-cso portot jelent. E vegyület cső port kiemelkedően előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben X és Y egyaránt hidrogénatomot, Z etilén-csoportot, Rt és R2 pedig hidrogénatomot vagy metil-csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek leg előnyösebb képviselője az X és Y helyén hidrogénatomot, Rj és R2 helyén hidrogénatomot és Z helyén etilén-csőportot tartalmazó származék. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói közül példaként a fiziológiailag alkalmazható savakkal, például sósavval, kénsawal, salétromsavval, foszforsavval, citromsavval, borkősavval, maleinsawal és hasonló vegyületekkel képezett addíciós sókat említjük meg. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket az (A) reakcióvázlaton bemutatott szintézissel állíthatjuk elő. A képletekben Rj, R2, X, Y és Z jelentése a fenti, M alkálifém-atomot, Hal pedig halogénatomot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IX) általános képletű vegyületeket a (B) reakcióvázlaton bemutatott szintézissel is előállíthatjuk. A képletekben X, Y, R! és R2 jelentése a fenti, Ts pedig p-toluolszulfonil-csoportot jelent. Az eljárás első lépésében az (V) általános képletű dibenzo-ciklopropa-ciklohepténeket alkálifémsóikká, például nátriumsóikká alakítjuk, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületeket etilénoxiddal reagáltatjuk. Az így kapott (VII) általános képletű 0-i3-hidroxjetil-oxim-származékokat p-toluol-szulfonil-kloriddal reagáltatva a megfelelő tozilátokká alakítjuk, majd a (VIII) általános képletű tozilátokat HNR]R2 általános képletű aminokkal reagáltatjuk. A dibenzD-ciklopropa-cikloheptén O-ß-hidroxietil-oximját úgy is előállíthatjuk, hogy 1 ,la,6,10b-tetrahidro-dibenzo[a,e]ciklopropa[c]cikloheptén-6-on-dimetilketált karboxi-metoxiamin-hemihidrokloriddal reagáltatunk, majd a kapott O-a-karboxi-metil-oxim-származékot borán/tetrahidrofurán komplexszel vagy borán/dimetilszulfid komplexszel redukáljuk. Ezt a módszert a (C) reakcióvázlaton mutatjuk be. A kiindulási anyagként felhasználható, magban szubsztituált 1,1 -diklór-1 ,la,6,10b-tetrahidro-dibenzo[a,e]ciklopropa[c]cikloheptén-6-onokat ügy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-onokat vízmentes körülmények között nátrium-metoxiddal és triklórecetsav-etilészterrel reagáltatjuk vagy a megfelelő 5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-onokat benzolos oldatban, forralás közben fenil-triklórmetil-higannyal kezeljük. Mindkét reakció (XI) általános képletű 1,1 -diklór-1,1a,6,10b-tetrahidro-dibenzo[a,e]ciklopropa[c]cikloheptén-6-onokat szolgáltat - ahol X és Y jelentése a fenti. E vegyületeket oldószeres közegben nátrium-bórhidriddel redukálva alakíthatjuk át a megfelelő alkoholokká. Ezután a ciklopropil-gyűrűhöz kapcsolódó geminális klóratomokat és a benzolgyűrűhöz esetlegesen kapcsolódó további halogénatomokat hidrogénatomra cseréljük úgy, hogy a halogénvegyületet lítiummal és terc-butanollal kezeljük, majd a kapott terméket kénsavas vagy piridines közegben krómtrioxiddal oxidáljuk. Az oxidáció (II) általános képletű vegyületeket szolgáltat. Az előzőekben ismertetett szintézisben kiindulási anyagként felhasználható, szubsztituálatlan 5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-on kereskedelemben kapható termék. E vegyület benzolgyűrűn szubsztituált származékainak előállítását a J. Am. Chem. Soc. 73, 1673 (1951), a Ber. 84, 671 (1951) és a J. Org. Chem. 27, 230 (1962) közlemény ismerteti. A kiindulási anyagként, illetve közbenső termékként felhasználható (III) általános képletű oximokat a következőképpen is előállíthatjuk: 5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ont vagy e vegyület benzolgyűrűn szubsztituált származékait a 3 547 933 számú, Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon diklór-karbénnel addicionáltatjuk. A kapott 1,1-diklór-1,1 a ,6,10b-tetrahidro-dibenzo[a,e]ciklopropa[c]cikloheptén-6-ont, illetve szubsztituált származékait foszforpentakloriddal és foszforoxikloriddal kezeljük, majd a terméket metanolos közegben nátrium-metoxiddal vagy trietilaminnal kezeljük. Az így 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
