173442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzociklohepentének előállítására
5 173442 6 kapott, adott, adott esetben a benzolgyűrűn szubsztituált 1,1-diklór-l ,la,6,10b-tetrahidro-dibenzo[a ,e]ciklopropa[c]cikloheptén-6-on-dimetilketált hexametil-foszforamidban lítium-trietil-bórhidriddel reagáltatjuk, és így eltávolítjuk a geminális halogénatomokat. A kapott, adott esetben a benzolgyűrűn szubsztituált 1 ,la,6,10b-tetrahidro-dibenzo[a,e]ciklopropa[c]cikloheptén-6-on-dimetilketált savval kezelve a megfelelő oxovegyületté alakítjuk, és az így kapott (II) általános képletű vegyületet az (A) reakció vázlaton bemutatott módon, hidroxilaminnal reagáltatva a megfelelő (III) általános képletű oximmá alakítjuk. A kiindulási anyagok előállításának e módszere különösen előnyös akkor, ha a benzolgyűrűn halogén-szubsztituenst tartalmazó végtermékek előállítása a cél, a fent ismertetett reakciók során ugyanis a benzolgyűrűhöz kapcsolódó szubsztituensek (köztük a halogénatomok) nem szenvednek változást. A (II) általános képletű ketonokat, illetve a (III) általános képletű oximokat egy további módszer szerint a következőképpen állíthatjuk elő: a megfelelő 5H-dibenzol[a,d]cikloheptén-5-on-származékokat bázis jelenlétében bromoformmal reagáltatjuk, vagy e vegyületek benzolos oldatához fenil-tribrómmetil-higanyt adunk és az elegyet forraljuk. Mindkét reakció termékként (XII) általános képletű 1,1 -dibróm-1 ,la,6,10b-tetrahídro-dibenzo [a,e]ciklopropa[c]cikloheptén-6onokat szolgáltat - ahol X és Y jelentése a fenti. A (XII) általános képletű vegyületeket foszforpentaklorid és foszforoxiklorid elegyével kezeljük, majd metanolos trietilamin-oldattal hozzuk érintkezésbe. A kapott 1,1 -dibróm-1, la, 6,10b -tét rahidr o -diben zo [a ,e jciklo pro pa - [c]cikloheptén-6-on-dimetilketált (amely a benzolgyűrűn adott esetben szubsztituenst hordozhat) a geminális brómatomok eltávolítása céljából tetrahidrofurános közegben lítium-alumínium-hidriddel, terc-butanolos közegben lítiummal, vagy hexametilfoszforamidos közegben lítium-trietil-bórhidriddel reagáltatjuk. A reakciót forralás közben hajtjuk végre. Termékként a benzolgyűrűn adott esetben szubsztituált 1 ,la,6,10b-tetrahidro-dibenzo[a,e]ciklopro pa [ c ] c iklohept én-6-on-di metilket ált kapunk, amelyből savas kezeléssel a (II) általános képletű vegyületeket, piridines közegben hidroxilaminnal végzett reakcióval pedig a (III) általános képletű oximokat alakíthatjuk ki. A (III) általános képletű oximokat könnyen előállíthatjuk úgy, hogy a (II) általános képletű 6-oxo-vegyületeket hidroxilaminnal reagáltatjuk. A reakciót rendszerint 50—125C°-on, tercier amin, például piridin jelenlétében hajtjuk végre. A reakció 10-24 órát igényel. A (III) általános képletű oximok előállítását az 1 A) példában részletesen ismertetjük. A (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó 1 ,la,6,10b-tetrahidro-dibenzo[a,e]-ciklopropa[c]dkloheptén-6-onoximot a (D) reakcióvázlaton bemutatott módon, l,la,6,10b*tetrahidro-dibenzo[a,e]ciklopropa[c]cikloheptén- 6-on-dimetilketál és hidroxilamin-hidroklorid piridinben végrehajtott reakciójával is előállíthatjuk. Ezt a reakciót az IC) példában részletesen ismertetjük. Az (I) általános képletű szubsztituált oximokat a következőképpen állítjuk elő a megfelelő (III) általános képletű vegyületekből: A (III) általános képletű oximokat első lépésben alkálifémsóikká alakítjuk, a reakcióhoz célszerűen mólnyi mennyiségű alkálifémhidridet (például nátriumhidridet) használunk fel. Az így kapott (IV) általános képletű alkálifémsókat ezután közömbös, vízmentes oldószerben, például hexametilfoszforamidban Hal-Z-NRj R2 általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — ahol Hal, Z, Ej és R2 jelentése azonos a bevezető részben közöltekkel. A reakciót rendszerint 10—50 C°-on hajtjuk végre. A reakció egyes esetekben néhány perc alatt lezajlik, míg más esetekben 1 órát vagy még hosszabb időt igényel. A reakció lezajlása után az alkálifém-halogenidet mosással eltávolítjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük és tisztítjuk. Az (I) általános képletű O-szubsztituált oximokat úgy is előállíthatjuk, hogy a (II) általános képletű ketonokat vagy azok dimetilketál-származékait piridines közegben a megfelelően szubsztituált hidroxilamin-hidrokloridokkal reagáltatjuk. Ezt az eljárásmódot az (E) reakcióvázlaton mutatjuk be. A képletekben Y, X, Z, Rj és R2 jelentése azonos a leírás bevezető részében közöltekkel. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus amino- vagy szubsztituált amino-csoportot tartalmaznak, ennek megfelelően savakkal sókat képeznek. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmazható sói különösen előnyösen használhatók fel vizes oldat-formájú gyógyszerek előállítására. Az (I) általános képletű új vegyületek^- a megfelelő iminekkel ellentétben - igen nagymértékben ellenállnak hidrolitikus hatásoknak. Ezt a tényt a következő kísérletek eredményei igazoják: 0,6 g N-(2-metilamino-etil)-l ,la,6,10b-tetrahidro-dibenzo[a,e]ciklopropa[c] cikloheptén-6-imin 20 ml 0,5 mólos sósavoldattal készített oldatát 20 órán át 25 C°-on keverjük. Az oldatot lehűtjük, 10 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá, és a kivált olajos anyagot 25% metilénkloridot tartalmazó éterrel két részletben kivonjuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal alaposan mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A 0,5 g súlyú maradékot NMR-spektroszkópiai vizsgálattal elemezzük. E vizsgálat szerint az imin körülbelül 40%-a a megfelelő ketonná alakult. Ha a fenti kísérletben iminvegyület helyett 1 ,la,6,10b-tetrahidro-dibenzo[a,e]ciklopropa [cjcikk>heptén-6on-0-[2-(metilamino)-etil]-oximot használunk fel, bomlást nem tapasztalunk. Az (I) általános képletű vegyületek stabilitása gyógyszertechnológiai szempontból különösen előnyös. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
