173438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új,gyulladásgátló és véralvadásgátló hatású 4-oxo-1,6,7,8-tetrahidro-4H pirido(1,2-a)pirimidin-származékok előállítására
3 173438 4 R, R1 és R2 jelentése a fent megadott — racém vagy optikailag aktív V általános képletű amino kkal — mely képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott - reagáltatunk. Az a) eljárásváltozatot előnyösen 0 C° és 200 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Aprotikus oldószerként aromás-szénhidrogéneket, előnyösen benzolt, halogénezett szénhidrogéneket, előnyösen klórbenzolt, kloroformot, széntetrakloridot, alifás ketonokat, előnyösen acetont, metiletilketont, étereket, előnyösen dietilétert, dioxánt, észtereket, előnyösen etilformiátot, etil-acetátot, vagy a fenti oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. Szerves bázisként trialkilaminokat, előnyösen trietilamint, trimetilamint, tributilamint és nitrogén tartalmú aromás heterociklusos vegyületeket, előnyösen piridint alkalmazhatunk. Kívánt esetben a szerves bázis feleslege szolgáltatja az aprotikus oldószert. Szervetlen bázis sójaként alkálifém-hidrogén-karbonátokat, előnyösen nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonátot, alkálifém-karbonátokat, előnyösen nátrium- vagy káliumkarbonátot, alkálifémek szerves savakkal alkotott sóit, előnyösen nátrium-, vagy kálcium-acetátot vagy egy alkáliföldfém-karbonátot előnyösen kalcium-karbonátot alkalmazhatunk. A b) eljárásváltozatot előnyösen 0 C° és 200 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Protikus oldószerként vizet, alkoholokat, előnyösen metanolt, etanolt, normál-propanolt, izo-propanolt, normál-butanolt, glikolt, vagy a fenti oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. Előnyösen alkalmazhatjuk oldószerként az a) eljárásváltozatnál és a b) eljárásváltozatnál felsorolt oldószerek elegyeit is. Szerves bázisként trialkil-, dialkil- vagy alkilaminokat, előnyösen trietilamint, dietilamint, normál-butilamint, tetraalkilammónium-hidroxidokat, előnyösen tetraetilammónium-hidroxídot, és nitrogén tartalmú heterociklusos vegyületeket, előnyösen piridint, piperidint alkalmazhatunk. Szervetlen bázisként alkálifém-hidroxidokat, előnyösen nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, alkálifém-karbonátokat, előnyösen nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, alkálifém-hidrogén-karbonátokat, előnyösen nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, alkáliföldfém-hidroxidokat, előnyösen kalcium-hidroxidot, alkáliföldfém-karbonátokat, előnyösen kalcium-karbonátot, alkálifém - -cianidot, ammónium-hidroxidot, ammonium-karbonátot, ammónium-hidrogén-karbonátot vagy ammóníagázt alkalmazhatunk. A b) eljárásváltozatnál alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbonátok, alkálifém-hidrogén-karbonátok és alkáliföldfém-kar bon átok alkalmazása esetén Y helyén hidroxil-csoportot, ammóniumhidroxid vagy ammónia alkalmazása esetén Y helyén amino-csoportot, alkálifém-alkoholátok esetén Y helyén alkoxi-csoportot, alkálifém-cianidok alkalmazása esetén Y helyén ciano-csoportot és szerves bázisok alkalmazása esetén Y helyén helyettesített amino-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek keletkeznek. Az a) és b) eljárásváltozatnál a keletkező I általános képletű vegyület vagy kiválik a reakcióelegyből és így szűréssel eltávolítható, vagy a reakcióelegy bepárlása után a maradékot megfelelő oldószerből átkristályosítjuk és így kapjuk az I általános képletű vegyületet. A c) eljárásváltozat egyik megvalósítási módja szerint a IV általános képletű vegyületeket oly módon reagáltatjuk V általános képletű aminokkal, hogy a IV általános képletű vegyületeket szerves oldószerben, előnyösen klórozott szénhidrogénben (különösen előnyös módon kloroformban) vagy éterben (különösen előnyös módon dioxánban, tetrahidrofuránban) oldjuk, és egy trialkilamin, előnyösen trietilamin, tributilamin hozzáadása után a kapott oldathoz —30 C° és 50 C* között, előnyösen -20 C* és 0 C° között cseppenként egy savhalogenidet, előnyösen trimetilecetsavhalogenidet (különösen előnyös módon trimetilecetsavkloridot) vagy egy klórhangyasavésztert (különösen előnyös módon klórhangyasav-metil-, klórhangyasav-etil-, klórhangyasav-izopropil-észtert) adagolunk. Ezután ugyancsak cseppenként, a megfelelő V általános képletű amint (kívánt esetben a fent megadott oldószerben oldva, vagy savaddíciós sója alkalmazásakor egy trialkilaminnal. előnyösen trietilaminnal, tríbutilaminnal együtt) adagoljuk a reakcióelegyhez és a fent megadott hőmérséklet határok között keverjük. Szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, ezután a reakcióelegyet, melyet előbb nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd vízzel kirázunk. A reakcióelegyet szárítás után bepároljuk és a maradékot megfelelő oldószerből átkristályosítjuk. A c) eljárásváltozat másik megvalósítási módja szerint a IV általános képletű vegyületeket előnyösen szerves oldószerben vízelvonószer jelenlétében reagáltatjuk az V általános képletű aminokkal. Vízelvonószerként előnyösen egy karbodiimidet (különösen előnyös módon diciklohexilkarbodiimidet) alkalmazhatunk. Ilyen esetben a reakciót előnyösen 1-hidroxi-benzotriazol, N-hidroxi-szukcinimid vagy pentaklórfenol jelenlétében hajthatjuk végre, mely anyagok jelenlétében csak minimális mellékreakcióval kell számolni. Oldószerként aromás szénhidrogéneket, előnyösen benzolt, klórozott szénhidrogéneket, előnyösen kloroformot, klórbenzolt, ketonokat, előnyösen acetont, metiletilketont, étereket, előnyösen dioxánt, tetrahidrofuránt, észtereket, előnyösen etilacetátot, vagy vizes alkoholban oldható karbodiimid alkalmazásakor alkoholt vagy víz és alkohol elegyét vagy a felsorolt oldószerek elegyeit alkalmazzuk. A reakciót 20 C*—100 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció befejeződésekor a kivált karbamidot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrlet bepárlása után kapott maradékot megfelelő oldószerből átkristályosítjuk és így a megfelelő I általános képletű vegyülethez jutunk. A kiindulási anyagként alkalmazott II és IV általános képletű vegyületek a 156119, 158 085, 162 348, 162 373, 166 577 számú magyar szaba5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
