173438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új,gyulladásgátló és véralvadásgátló hatású 4-oxo-1,6,7,8-tetrahidro-4H pirido(1,2-a)pirimidin-származékok előállítására
5 173438 6 dalmi leírásokban és a 7 212 286 holland szabadalmi leírásban ismertetett módokon állíthatók elő, míg az V általános képletű aminok kereskedelemben kapható termékek. A találmány szerinti I általános képletű vegyületekkel azonos gyűrűrendszerű vegyületek előállítását ismerteti a szakirodalom [Arzneimittel Forschung (Drug. Res.) 22, 815—9. (1972)], de az előállított vegyületek - melyeknek szubsztituensei a jelen találmány szerinti vegyületekéitől eltérőek - társadalmi hasznosságáról semmi adatot sem közölnek. Az optikailag aktív I általános képletű vegyületekhez eljuthatunk oly módon, hogy optikailag aktív II, IV, illetve V általános képletű vegyületekből indulunk ki az I általános képletű vegyületek előállításánál. Az I általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak: különösen jelentős gyulladásgátló, PG-antagonista, erős trombocita-aggregációt gátló, és analgetikus hatással rendelkeznek egyes képviselői. Egyes származékok még egyéb kedvező, a központi idegrendszerre aktív hatással is rendelkeznek. A vegyületek hatástani és toxicitási vizsgálata során több, különböző kísérleti beállítás mellett győződhettünk meg a megbízható hatás mellett megnyilvánuló alacsony toxicitásukról. A farmakológiai vizsgálatok eredményét a 3-karbamoil-1,6-dimetil-4-oxo-l ,6,7,8-tetrahidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidinnel (továbbiakban jele CH-105) kapcsolatban mutatjuk be. Vizsgálataink során, összehasonlításként, az irodalomból és orvosi gyakorlatból jól ismert és általánosan elfogadott gyulladásgátló tulajdonságukról ismeri anyagokat a Phenylbutazont, az Aspirint, az Indometacint, a Mebront, az Amidazophent alkalmaztunk. A CH-105 gyulladásgátló hatását az irodalomból ismert patkánytalp ödéma módszerrel vizsgáltuk [Domenjou, R.: Ann. Univ. Saraviensis, 1, 317. (1953)]. 5 Különböző módszerekkel végzett vizsgálatok eredményeit és a CH—105 kiemelkedő hatékonyságát jól tükrözik a dextrán ödéma modellen végzett vizsgálatok eredményei: 10 ödéma gátló hatás %-ban Dózis kifejezve az anyag Anyag mg/kg adása után 15 1 óra 2 óra 24 óra múlva CH-105 100 25 34 20 300 45 52 8 Mebron 100 8 22 300 25 25 3 Phenyl-100 2 2 25 butazon 200 11 10 3 Legújabb irodalmi adatok tükrében a prosztaglandinok komoly szerepet játszanak a gyulladásos jelenségek kialakulásában [Vane, J. R.: Prosta- 30 glandins in inflammatory response, In.: Inflammation, (1972) N. Y., Academie Press). Ezért helyénvalónak ítéltük meg, hogy a prosztaglandin-Ei és -E2 által kiváltott gyulladásos 35 reakcióban is megvizsgáljuk anyagunk hatékonyságát, különös tekintettel a gyulladásban fontos szerepet játszó érfali perméabilités szempontjából. Anyag Dózis mg/kg CH-105 200 500 Aspirin 200 500 Phenylbutazon 100 200 A táblázat adataiból kitűnik, hogy a közismerten hatékony prosztaglandin antagonista Aspirinnal [Vane, J. R.: Hospital Rranotice, 7, 61. (1972)] nagyságrendileg egyező hatást mutat a CH—105 mint ödéma gátló és mint érfal permeabilitást csökkentő anyag. Igen kedvező tulajdonságokat mutatott a CH—105 a Northover [J.Path. Bect. 85 365, (1963)] módszere szerint végzett vizsgálatokban. Érfal perméabilités ödéma gátlás %-ban % gátlás %-ban PGE, . ' pge2 PGE, pge2 30 31 40 35 42 45 40 *■ íí 50 41 20 30 25 45 54 42 50 5 10 10 5 15 28 20 20 Anyag Dózis mg/kg Gyulladásgátló hatás %-ban kifejezve 1 óra 2 óra 24 óra CH-105 100 40 55 30 Mebron 100 23 23 0 Phenylbutazon 100 18 20 0 3
