173417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására
5 173417 6 ményekhez jutunk, amelyek férfiaknak beadva megfelelő mértékben csökkentik a spermatogenezist, anélkül azonban, hogy a protoplazma tesztoszteron-koncentrációja nem-kívánt mértékben csökkenne. Orális adagolás esetén hatásos progesztatív szteroidokként például (19-nor)-tesztoszteron-származékokat és (19-nor)-progeszteron-származékokat alkalmazhatunk. E vegyületek közül példaként az alábbiakat soroljuk fel: 17a-etinil-A4-ösztrén-17/3-ol (lynestrenol), 17a-etinil-As-ösztrén-17/3-ol (cingestol), 6a-metil-l 7a-etinil-l 7/3-hidroxi- A4-androsztén-3-on (dimethisteron), 17a-etinil-17(3-hidroxi-A4- -ösztrén-3-on (norethisteron) és e vegyület 17/3-acet át j a, 17a-etinil-l 7/3-hidroxi-A5 (10 )-ösztrén-3 -on (norethynodrel), 17a-etinil-l 7ß-hidroxi-18-metil-A4 - -ösztrén-3-on (norgestrel), 17a-etinil-A4-ösztrén-3/3,17j3-diol-3/3,l 7/3-diacetát (ethynodiol diacetát), 17a-etinil-17/?-hidroxi-A4’9,11-ösztratrién-3-on és a megfelelő 18-metil-vegyület, 17a-etinil-170-hidroxi-A4-ösztreno-(2)3-d)izoxazol (danazol), 7a-metil-etinodiol-diacetát, 11/3-klór-lynestrenol, 11 /3-klór - -norethisteron, 7a-metil-norgestrel, 11/3-metil-norethisteron, 6-klór-l 7a-acetoxi-A4,6-pregnadién-3,20- -dion (chlormadinon acetát), 6-metil-17a-acetoxi-A4,6-pregnadién-3,20-dion (megestrol-acetát), 6-metil-l 6-metilén-17a-acetoxi-A4,6-pregnadién-3,20-dion (melengestrol-acetát), 9(3,10a-A4'6-pregnadién-3,20-dion (dydrogesteron) 6-klór-9/3,10a-A1>4>6-pregnatrién-3,20-dion, 17a-hidroxi-A4-pregnén-3,20-dion-17a-kaproát és a megfelelő 19-nor-vegyület, 6a-metil-17a-acetoxi-A4-pregnén-3,20-dion (medroxy-progesterone acetát) és 17a-acetoxi-A4,6-19-nor-pregnadién-3,20-dion. Progesztatív hatású szteroidokként előnyösen az ösztrán-sorba tartozó 3-dezoxo-szteroidokat, így lynestrenolt, cingestolt, 11 /3-klór-lynestrenolt, egyéb 11/3-szubsztituált lynestrenol-származékokat, valamint 18-metil-lynestrenol-származékokat alkalmazunk. E készítményeket a gyógyászatban elsősorban a klimaxos panaszok kezeléére, klimax után a jó közérzet biztosítására, továbbá a hormonháztartás egyensúlyának zavaraira visszavezethető frigiditás és impotencia kezelésére használhatjuk fel. Ezek a gyógyászati készítmények egyensúlyozott androgén-ösztrogén hatással rendelkeznek. A találmány szerint tehát valamely 9-16 szénatomos alifás karbonsavval alkotott tesztoszteron-észtert és/vagy 5a-dihidro-tesztoszteron-észtert tartalmazó orálisan adagolható gyógyászati készítményeket állítunk elő. Ezek a gyógyászati készítmények minden esetben valamely korábban felsorolt lipoidok valamelyikét is tartalmazzák. A találmány szerint előállított, orálisan adagolható gyógyászati készítményeket például tabletták, kapszulák, granulátumok, pilulák, bóluszok, drazsék, porkeverékek, mikrokapszulák vagy rágótabletták formájában hozhatjuk forgalomba. A gyógyászati készítmények az androgén hatású észter-vegyületen, lipoidon, valamint az adott esetben jelenlevő progesztatív hatású anyagon kívül egy vagy több szokásos gyógyszerészeti segédanyagot, például oldásközvetítőket (így benzilalkoholt), vizet, sűrítőszereket (így zselatint vagy agart), polietilénglikolokat, laktózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, továbbá konzerválószereket, emulgeálószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, ízesítőanyagokat, színezékeket, töltőanyagokat, kötőanyagokat és/vagy bevonószereket is tartalmazhatnak. Az orálisan adagolható, szilárd dózisegységek előállítása során például úgy járhatunk el, hogy a lipoidban oldott tesztoszteron-észterhez sűrítőszert, például finom eloszlású szilíciumdioxidot adunk, majd az így kapott granulátumot önmagában ismert módon szilárd dózisegységekké alakítjuk. Progesztatív hatóanyagot is tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása esetén a progesztatív vegyületet adott esetben az olajos oldatban oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk, vagy kristályos állapotban keverhetjük össze az androgén hatású észter-vegyülettel vagy az androgén hatású észt er-vegyület et tartalmazó granulátummal, majd az így kapott, lipoidot is tartalmazó keveréket ismert módon szilárd dózisegységekké alakítjuk. A kapszulás készítmények kemény vagy lágy zselatin-kapszulák lehetnek, amelyek por, folyadék, szuszpenzió és/vagy oldat formájában tartalmazhatják a hatóanyagokat. A hatóanyagon kívül lipoidot is tartalmazó gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma előnyösen 0,1-50 súly% lehet. Az egy adott dózisegységben jelenlevő androgén hatású észter mennyisége széles határok között változhat, az egyes dózisegységek például 0,5-400 mg androgén hatású észter-vegyület et tartalmazhatnak. A progesztatív hatású vegyület szükséges mennyisége az adott vegyület hatáserősségétől függően változik. Az egyes dózisegységek általában 0,1-1000 mg, előnyösen 0,2-100 mg progesztatív hatású anyagot tartalmazhatnak. A találmány szerint előállított új gyógyászati készítmények speciális biológiai hatását Hershberger módszerével, kasztrált patkányokon vizsgáltuk. A hatóanyagot orális úton, naponta egyszer vagy kétszer adtuk be, és 7 nap elteltével meghatároztuk az állatok ondóhólyagának és hasi prosztatájának súlynövekedését. E kísérletek során megállapítottuk, hogy a napi 2x2 mg-os orális dózisban, arachis-olajjal elegyítve beadott tesztoszteron-dekanoát, tesztoszteron-undekanoát és tesztoszteron-dodekanoát androgén aktivitása 2-3-szorosan felülmúlja a tesztoszteron, a tesztoszteron-propioriát, a tesztoszteron-önantát, a tesztoszteron-arachidát és a tesztoszteron-behenát aktivitását. Hasonló eredményeket eszleltünk az 5a-dihidro-tesztoszteron-észterek esetén is. Egy további kísérletsorozatban az orálisan beadott tesztoszteron-undekanoát (TU) aktivitását vizsgáltuk különféle lipoidok jelenlétében. E kísérletsorozat eredményeit az 1. táblázatban foglaljuk össze. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
