173417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására
173417 4 karbonsavészterekhez hasonlóan - csak csekély aktivitással rendelkeznek, és aktivitásuk lipoidok bekeverésével sem fokozható megfelelő mértékben. A találmány tárgya tehát eljárás orálisan adagolható, androgén hatással rendelkező gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint úgy járunk el, hogy valamely 9-16 szénatomos alifás karbonsavval képezett tesztoszteron-észtert és/vagy 5a-dihidro-tesztoszteron-észtert egy gyógyászatiig alkalmazható lipoid anyaggal elegyítve a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával orálisan adagolható gyógyászati készítménnyé alakítunk. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményekben levő androgén hatású észterek ismert vegyületek [Zeitschrift Vitamin-, Hormonund Fermentforschung 9, 99 (1958), J. Am. Chem. Soc. 79, 4472-4475 (1957)]. Ismert az is, hogy ezek a vegyületek parenterális adagolás esetén a szervezetben megfelelő mértékű biológiai hatást fejtenek ki [Zeitschrift Vitamin-, Hormon- und Fermentforschung 9 , 249-250 (1958)]. Olyan tesztoszteron-készítményeket azonban mindeddig még nem sikerült előállítani, amelyek orálisan adagolva is a kívánt mértékű biológiai hatást fejtik ki a szervezetben. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények hatóanyagként előnyösen a tesztoszteron, illetve az 5a-dihidro-tesztoszteron 10—12 szénatomos alifás karbonsavakkal képezett észtereit tartalmazzák. Ezek a kompozíciók rendelkeznek a legnagyobb aktivitással. A Jipoid” megjelölésen zsírsavak mono-, di- és trigliceridjeiből álló vagy főtömegében e glicerideket tartalmazó növényi és állati olajokat és zsírokat, alkoholok zsírsavésztereit, hosszabb szénláncú alifás alkoholokat, telített és telítetlen zsírsavakat, szintetikus és félszintetikus mono-, di- és triglicerid-olajokat, viaszokat, valamint a felsorolt lipoidok elegyeit értjük. A gyógyászati készítmények előállításához előnyösen szobahőmérsékleten folyékony halmazállapotú lipoidokat használunk fel. A tesztoszteronvagy 5a-dihidro -tesztoszteron -észt er eket célszerűen a lipoidokban oldjuk, és az így kapott oldatot alakítjuk át orálisan adagolható gyógyászati készítményekké. Adott esetben az észter-vegyület egy része a lipoidban oldva, fennmaradó része pedig a lipoidban szuszpendálva lehet jelen. Az észter-vegyület és a lipoid egymáshoz viszonyított arányát célszerűen úgy választjuk meg, hogy a test hőmérsékletén az észter teljes mértékben feloldódjon a lipoidban. A találmány szerint például a következő lipoidokat használhatjuk fel: arachis-olaj, ricinusolaj, szezámolaj, lenmagolaj, szójaolaj, napraforgó-olaj, olívaolaj, tőkehalmáj-olaj, etil-oleát, oleil-oleát, gliceril-trioleát, gliceril-dioleát, gliceril-monooleát, cetilalkohol, sztearilalkohol, undecilsav, olajsav, polioxietilénezett glicerin-származékok (például Labrafil 1944), 8—12 szénatomos telített zsírsavak szintetikus gliceridjei (például Syndermin CTG és Miglyol 812), méhviasz, valamint a felsorolt lipoidok keverékei. 3 Lipoidként előnyösen a növényi olajokat, így arachis-olajat, ricinusolajat, lenmag-olajat és szójaolajat, továbbá etil-oleátot, oleil-oleátot, gliceril-monooleátot vagy gliceril-trioleátot használunk fel. Különösen előnyösen alkalmazhatunk olajsavat. A ténylegesen felhasználandó lipoidokat egyrészt aktivitásfokozó hatásuk, másrészt oldóképességük figyelembevételével választjuk meg. A korábban felsorolt előnyös lipoidok lényegében azonos aktivitásfokozó képességgel rendelkeznek. Az előnyös lipoidok oldóképességének vizsgálata során megállapítottuk, hogy az olaj sav igen jól oldja az androgén hatású észter-vegyületeket, a tesztoszteron-undekanoát például 15—21 C°-on 175—200 mg/ml koncentrációban oldódik olajsavban. A további előnyös lipoidok 20 C°-on körülbelül 75-150 mg/ml koncentrációban oldják a tesztoszteron-undekanoátot. Nyilvánvaló, hogy minél jobban oldódik az észter-vegyület a lipoidban, annál kisebb a beadandó napi gyógyszermennyiség. A találmány szerint előállított, orálisan adagolható, androgén hatású gyógyászati készítmények előnye az ismert, orálisan adagolható, androgén hatású gyógyászati készítményekkel (például a hatóanyagként metil-tesztoszteront tartalmazó gyógyszerekkel) szemben az, hogy nem okoznak májkárosodásokat. A találmány szerint továbbá orális adagolás esetén aktív, reverzibilis, férfiaknak beadható fogamzásgátlót állíthatunk elő úgy, hogy a fenti készítményhez valamely, a spermatogenezist visszaszorító hatású anyagot adunk. A spermatogenezist visszaszorító hatóanyagok gátolják az agyfüggelék-mirigy működését, és ennek következtében csökkentik a gonadotrop hormon-termelést, és/vagy közvetlenül gátolják az ivarmirigyek működését. E vegyületek hatására tehát csökken, sőt egyes esetekben meg is szűnhet a spermium-termelés. Amint ismert, a spermium-termelés csökkenése az endogén tesztoszteron-termelés csökkenésével jár együtt, aminek következtében csökken a protoplazma tesztoszteron-koncentrációja. A protoplazma tesztoszteron-koncentrációjának csökkenése nem-kívánt mellékhatásokhoz, így impotenciához és/vagy a libidó megszűnéséhez vezethet. E káros mellékhatások kiküszöbölése céljából a spermatogenezist visszaszorító hatóanyagokkal orális úton kezelt egyéneknek intramuszkuláris injekció vagy szubkután implantációs készítmény formájában tesztoszteron-észtereket adtak be. Ez a módszer ugyan a klinikai gyakorlatban megfelelő eredményre vezetett, széles körben azonban - a tesztoszteron-észterek kényelmetlen és nehézkes adagolási módja miatt — nem terjedt el. A találmány szerint ezt a hátrányt is kiküszöbölhetjük. A kombinációs készítményekben spermatogenezist visszaszorító hatóanyagokként orális adagolás esetén is aktív progesztatív szteroidokat alkalmazhatunk. Ennek megfelelően ha a fent ismertetett gyógyászati készítményekhez a korábban felsorolt komponenseken kívül valamely progesztatív szteroidokat is adunk, olyan orálisan adagolható készít5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
