173416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás para(aril)alkil- vagy alkenil)-amino)benzoesav-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 173416 6 mos alkanollal, benzilalkohollal, di-(l —6 szénatomos)alkil-amino-etanollal vagy (1-6 szénatomos) alkoxi-etanollal reagáltatjuk. Alternatív módon az I általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy egy 4-amino-ben- 5 zoesav-(l—6 szénatomos)alkilésztert vagy 4-amino■benzoesavat reduktív alkilezésnek vetünk alá egy alkalmas aril-alkil-aldehiddel vagy -ketonnal nemesfémek és/vagy nikkel- vagy kobaltkatalizátorok vagy egy alkalmas fém-hidrid jelenlétében. Például 10 Raney-nikkel, hidrogén és egy aril-alkil-aldehid használható a 4-amino-benzoesav-etilészter reduktív alkilezésére. A reduktív alkilezéshez használhatunk másodlagos katalizátorként például alumínium-kloridot, piperidin-acetátot vagy savakat is. Hasonló 15 módon előállíthatok az aril-alkenil-amino-benzoesavak és -benzoesav-észterek egy alkalmas aril-alkenil-aldehid vagy -keton reduktív alkilezése útján nemes fémek és/vagy nikkel- vagy kobalt-katalizátor vagy egy alkalmas fém-hidrid jelenlétében. 20 A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártásban jól ismert módszerek valamelyikével, hatóanyagként valamely I 25 általános képletű vegyületet és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, valamint a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokat használva állítjuk elő. A gyógyászati készítményeket előnyösen egységdózisok formájában ké- 30 szítjük el. Egy-egy ilyen egységdózis célszerűen napi mintegy 35 mg és mintegy 2,8 g, előnyösen mintegy 140 mg és mintegy 2,0 g közötti dózist biztosít. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli 35 példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 4-(Fenetil-amino)-benzoesav előállítása 40 16,5 g 4-amino-benzoesav-etilészter, 10,3 g 2-brómetil-benzol és 50 ml hexametilfoszforsavamid keverékét olajfürdőn 115-120 C° hőmérsékleten 45 17 órán át hevítjük, majd a keveréket víz és jég elegyébe öntjük, a kapott vizes elegyet pedig dietiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, amikor is olajat kapunk. 50 Ezt az olajat azután hozzáadjuk etanol és víz 9 : 1 arányú elegyéből 200 ml-hez, majd a kapott elegyhez 20 g kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 3,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és tömény 55 sósavoldattal megsavanyítjuk, a megsavanyított oldathoz 150 ml vizet adunk, lehűtjük, ismét vízzel hígítjuk és végül kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárol- 60 juk, amikor is gyantás maradékot kapunk. A gyantás maradékhoz etanolt adunk, majd a kapott keveréket lehűtjük és a kivált sárga kristályokat kiszűrjük. A visszamaradó anyalúgot -20 C°-ra lehűtjük, amikor is ismét kristályok válnak ki. A 65 kétféle kristályokat egyesítjük, majd hexán és etanol elegyéből átkristályosítjuk, amikor is a cím szerinti vegyület 123-125 C° olvadáspontú sárga kristályait kapjuk. Etanolból végzett újabb átkristályosítás után 124-126 C° olvadáspontú halványsárga kristályokat kapunk. 2. példa 4-Deciloxi-benzilalkohol előállítása Nitrogénatmoszférában jeges fürdővel hűtött 100 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános borán-oldathoz cseppenként hozzáadjuk 45 perc leforgása alatt 27,8 g 4-deciloxi-benzoesav 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük és ezután jégre öntjük, majd a jeges elegyet vízzel és 10 ml tömény sósavoldattal hígítjuk. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd a kiszűrt csapadékot vízzel mossuk, amikor is fehér kristályokat kapunk. Etanolból végzett átkristályosítás után a cím szerinti vegyület 57,5-59 C° olvadáspontú fehér lapkristályait kapjuk. 3. példa 4-Deciloxi-benzilalkohol-O-metánszulfonát előállítása Az előző példában ismertetett módon előállított 4-deciloxi-benzilalkoholból 15,9 g, 9,1 ml trietil-amin és 300 ml diklór-metán keverékét sós-jeges fürdővel —15C°-ra lehűtjük, majd a kapott oldathoz 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 5,1 ml metánszulfonil-klorid 5 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután —15C°-on 30 percen át, majd -8 C°-on 10 percen át keverjük, ezután pedig egymásután 100 ml jéghideg vízzel, 100 ml hideg 10%-os vizes sósavoldattal, 100 ml hideg telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml hideg telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk a kapott oldatot. A szerves fázist ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, amikor is a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként. Az így kapott olajat a következő példában közvetlenül felhasználjuk. 4. példa 4-(4-Deciloxi-benzil-amino)-benzoesav előállítása 16,5 g 4-amino-benzoesav-etilészter, 15,6 g 4-deciloxi-benzilalkohol-O-metánszulfonát (a 3. példában ismertetett módon állítottuk elő) és 50 ml hexametilfoszforsavamid keverékét 120 C°-on tartjuk 22 órán át, majd a kapott oldatot lehűtjük, 10 ml vízzel és 50 ml etanollal hígítjuk, majd ismételten 3
