173416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás para(aril)alkil- vagy alkenil)-amino)benzoesav-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 173416 4 alkil-, 1-15 szénatomos alkoxi- vagy benziloxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, és A jelentése -CnH2n-2~ (mimellett n értéke 3 és 5 közötti egész szám) vagy -CnH2n- csoport (mimellett n értéke 1 és 13 közötti egész szám), azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 1 vagy 2, R2 jelentése fenil-, monometoxi-fenilvagy dimetoxi-fenilcsoporttól eltérő, és ha n értéke 3 és R, hidrogénatomot jelent, akkor R2 helyettesített fenilcso portot jelent) -, valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik és - ha Rí jelentése hidrogénatom — alkálifémekkel, valamint szerves bázisokkal alkotott sóik antilipidémikus hatásúak, és így jó eredményekkel hasznosíthatók gyógyászati célokra. Rí jelentésén belül az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportra példaként a metil-, etil-, izopropil- vagy n-propil csoportot említhetjük. A —CnH2n.2— jelentésén belül megemlíthetjük például az allil-, 1-, 2- vagy 3-butenil- és a pentenilcsoportot. A —CnH2n— és -CnH2n.2- csoportok egyaránt egyenes, vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Az I általános képletű vegyületeket, valamint gyógyászatiig elfogadható sóikat a találmány értelmien úgy állítjuk elő, hogy vaimely R2-A-Z általános képletű vegyületet - ahol R2 és A jelentése az I általános képletnél megadott, Z jelentése -CH2XN—COX általános képletű csoport, X pedig halogénatomot, hidroxilcsoportot, alkilszulfonátésztercsoportot, arilszulfonátésztercsoportot, trialkilammóniumcsoportot, epoxidcsoportot vagy episzulfidcsoportot (az utóbbi két csoport a molekui A jelzésű részének szomszédos szénatomjával alakul ki) vagy hidrogénatomot jelent (az utóbbi esetben azzal a megkötéssel, hogy n értéke 1-től eltérő) - vaimely II általános képletű vegyülettel - ahol B jelentése amino-, arilamino- vagy ezen csoportok vaimelyikévé konvertálható csoport, Y jelentése karboxilcsoport vagy karboxilcsoporttá konvertálható csoport vagy hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha Y hidrogénatomot jelent, akkor a karboxilcsoportot vagy a karboxilcsoporttá alakítható csoportot utolsó lépésként visszük be a molekulába, továbbá ha X halogénatomot jelent, akkor B-vel cserélődhet - reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott I általános képletű vegyületet megfelelő savval végzett kezeléssel gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóvá és/vagy (amennyiben Rj hidrogénatomot jelent) megfelelő alkálifém-bázissal vagy szerves bázissal gyógyászatiig elfogadható sóvá alakítunk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek általában színtelen, fehér vagy sárgásbarna kristályos csapadékok, bár néhány közülük színtelen vagy sárgásbarna olaj. A vegyületek oldhatók szerves oldószerekben, például benzolban, kloroformban, diklórmetánban, N,N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban és 1—6 szénatomos alkanolokban. A gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sók előállításához használhatunk szervetlen és szerves savakat, például kénsavat, sósavat, foszforsavat, borostyánkősavat vagy citromsavat. Az Rí helyén hidrogénatomot hordozó vegyületek ugyanakkor alkálifém-bázisként például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, szerves bázisként pedig ammónium-hidroxiddal, piridinnel, mono-, di- vagy tril-( 1 —6 szénatomot tartalmazó)alkil-aminokkal, például metil-aminnal, dietil-aminnal, trimetil-aminnal vagy dibutil-aminnal reagáltathatók. Az I általános képletű vegyületek tehát közelebbről például úgy állíthatók elő, hogy 4-amino - -benzoesav (1-6 szénatomot tartalmazó) alkilésztereket adott esetben oldószer jelenlétében 50 C° és 150 C° közötti hőmérsékleten alkilezőszerekkel, például aril-alkil- vagy aril-alkenil-halogenidekkel, aril-alkanol- vagy aril-alkenol-O-szulfátokkal, O-tozilátokkal, O-trifluormetilszulfonátokkal vagy O-metánszulfonátokkal reagáltatunk. A reagáltatáshoz alkalmazható oldószerként megemlítjük a hexametilfoszforsavamidot, N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkanolokat, kloroformot, dimetil-szulfoxidot, benzolt, xilolt és az acetonitrilt. A reagáltatást végezhetjük egy mólekvivalensnyi bázis, például egy alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát vagy pedig katalitikus mennyiségű rézpor vagy egy alkálifém-jodid jelenlétében, az utóbbik valamelyikét akkor használva, ha alkilezőszerként aril-alkilvagy aril-alkenil-halogenideket használunk. .Alternatív módon eljárhatunk közelebbről úgy is, hogy egy 4-amino- vagy 4-acetamino-benzoesav-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkilészter nátriumsóját egy aril-alkil-halogeniddel vagy aril-alkenil-halogeniddel reagáltatjuk egy mólekvivalens nátrium-hidrid jelenlétében 50 C° és 150 C° közötti hőmérsékleten egy inert oldószerben, például hexametilfoszforsavamidban, N ,N-dimet il-for ma midb an, N,N-dimetil-acetamidban vagy xilolban. Aril-alkil-kloridok vagy aril-alkenil-kloridok alkalmazása esetében a 4-amino- vagy 4-acetamino-benzoesav-(l—6 szénatomot tartalmazó) alkilészterek alkilezését végezhetjük egy inert oldószerben, például hexametilfoszforsavamidban, N,N-dimetil-formamidban vagy N,N-dimetil-acetamidban egy mólekvivalans vízmentes nátrium-jodid vagy kálium-jodid jelenlétében, az utóbbi vegyületek vaimelyikét a reakciósebesség fokozása céljából használva. Az I általános képletű vegyületek közül az Rí helyén hidrogénatomot hordozó vegyületeket, vagyis a szabad para-aril-alkil- vagy para-aril-alkenil-amino-benzoesavakat a megfelelő benzoátészterek hidrolizálása útján is előállíthatjuk, éspedig a reagáltatást valamely alkálifém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal valamely 1—6 szénatomos alkanolban, vízben vagy a kétféle oldószer elegyében 25 C* és 100 C° közötti hőmérsékleten végezve. Alternatív módon a szabad savak előállíthatók az 1—6 szénatomos megfelelő alkilészterek savas hidrolízise útján, éspedig vízben vagy víz és valamely 1—6 szénatomos alkanol elegyében a hidrolizálást ásványi savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal vagy kénsawal végezve. Az I általános képletű vegyületeken belül az észterek ügy állíthatók elő, hogy a megfelelő savat először savkloriddá alakítjuk például tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal, majd a köztitermékként képződött savkloridot ezután az előállítani kívánt végterméknek megfelelően valamely 1—6 szénato-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
