173405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin- észterszármazékok előállítására
9 173405 10 diklór-metán vagy kloroform szintén jó eredménynyel alkalmazhatók. A reakciót valamely tercier amin jelenlétében folytatjuk le, tercier aminként például trietil-amin alkalmazható. A reakció során képződő amin-hidroklorid rendszerint kikristályosodik a reakcióelegyből, bár eltávolítása a következő reakciólépés szempontjából nem szükséges. A képződött anhidridet sem kell általában elkülöníteni a reakcióelegyből, hanem a kapott reakcióelegyet közvetlenül reagáltathatjuk a fenollal, előnyösen valamely tercier amin, például piridin jelenlétében. A fenol-reakciókomponenst előnyösen molárisán ekvivalens mennyiségben vagy - annak biztosítása érdekében, hogy a vegyes anhidrid teljes mennyisége észterré alakuljon át - feleslegben alkalmazzuk. A kapott reakciótermékből az utóbbi esetben a fenol feleslegét a szakmában ismert módszerekkel, például kristályosítással különíthetjük el. A tercier amin nemcsak bázisos katalizátorként szerepel az észterezési reakcióban, hanem előnyös oldószerül is szolgálhat. Az említett reakció lefolytatására alkalmas egyéb tercier aminok példáiként az N-metil-morfolin, trietil-amin, diizopropil-etil-amin és dimetil-anilin említhetők. Felhasználhatók erre a célra a 2-metil-piridin vagy a kinolin is, de ezekben a reakció sebessége számottevően kisebb. Az erősen gátolt aminok, mint például a 2,6-dimetil-piridinek kevéssé alkalmasak erre a célra, minthogy nagymértékben csökkentik a reakciósebességet. Az anhidrid és a fenol reakciója szobahőmérsékleten (körülbelül 20-30 C°-on) simán végbemegy, a reakció előrehaladását a szokásos módon, vékonyréteg-kroma tográfiával ellenőrizhetjük. 1-4 óra alatt a reakció rendszerint teljesen befejeződik. A reakcióelegyet a szakmában ismeretes módszerekkel dolgozhatjuk fel az észter kinyerése céljából, a termékként kapott észtert például szilikagélen történő kromatografálással tisztíthatjuk. A szilárd észtereket különféle oldószerekből történő átkristályosítás útján jól ömleszthető száraz kristályos alakba hozhatjuk, átkristályosítási oldószerként például etil-acetát, tetrahidrofurán, metanol vagy aceton alkalmazható. Az átkristályosítást célszerűen oly módon végezzük, hogy az észternek az említett oldószerekkel készített telített oldatát lehűtjük, vagy pedig az oldathoz valamely, az alkalmazott oldószerrel elegyedő, de az észtert nem oldó oldószert, például dietil-étert, hexánt vagy vizet adunk. A kapott kristályokat a szokásos módszerekkel, például szűréssel vagy centrifugálással különítjük el, kis mennyiségű oldószerrel mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. A szárítás történhet meleg nitrogén- vagy argon■gázáramban, vagy pedig egyszerűen 75 C° hőmérsékletre történő melegítés útján is. A leírt módon kapott kristályos termékek általában eléggé tiszták különféle felhasználási célokra, szükség esetál azonban a jól ismert átkristályosítási módszerekkel tovább is tisztíthatok. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait részletesebben az alábbi példák ismertetik. A példákban említett szilikagélen történő kromatografálás gyakorlati kiviteli módja szilikagéllel töltött oszlopon történik, a szokásos módon történő eluálással, a frakciók összegyűjtésével és a vékonyréteg-kromatográfiai elemzés megállapítása szerint a kívánt terméket reagálatlan kiindulási anyagtól és egyéb szennyezésektől mentes alakban tartalmazó frakciók egyesítése és feldolgozása útján. Az alábbiakban egyes kiindulási anyagok előállítását ismertetjük: 1. p-Benzamido-fenol előállítása 20 g p-hidroxi-anilint 200 ml piridinben oldunk és az oldathoz 20 g benzoesavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 25 C° körüli hőmérsékleten 4 óra hosszat állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 200 ml forró metanolban oldjuk és 300 ml víz hozzáadása útján újból kicsapjuk. Az így kapott terméket azután forró acetonitrilből átkristályosítjuk, 8,5 g terméket kapunk, 218,0—218,5 C#-on olvadó fehér kristályok alakjában. 2. p-(p-Acetamido-benzamido)-fenol előállítása 12,5 g p-acetamido-benzoesavat 250 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 11,1 ml trietil-amint adunk. Az elegyhez azután 10,4 ml klórhangyasav-izobutilésztert, majd 25 C° körüli hőmérsékleten történő 5 perces állás után 80 ml vízmentes piridinben oldott 13,3 g p-amino-fenolt adunk. A reakcióelegyet további 40 percig állni hagyjuk, majd 2 liter viz hozzáadása útján leválasztjuk a nyers terméket. Ezt 500 ml forró metanolban oldjuk és 300 ml víz hozzáadása útján újból kikristályosítjuk. így 5,9 g p-(p-acetamido-benzamido)-fenolt kapunk, 275,0-277,0 C°-on olvadó fehér kristályok alakjában. 1. példa PGEi -(p-acetamido-fenil)-észter előállítása (XI—A) képletű vegyület 0,450 g PGE! és 0,214 ml trietil-amin 20 ml acetonnal készített oldatát —20 C° hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten 0,20 ml klórhangyasav-izobutil-észtert adunk hozzá. Ennek hatására trietil-amin-hidroklorid válik ki a reakcióelegyből. Az elegyet 5 percig állni hagyjuk, majd 0,260 g p-acetamido-fenol 10 ml piridinnel készített oldatát adjuk hozzá és 25 C° körüli hőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk a reakcióelegyből, a maradékot etil-acetátban oldjuk és az oldatot vízzel mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Előbb etil-acetáttal, majd acetonitrillel eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciók egyesítése és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
