173395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztrén-3,17-dion-származékok előállítására
3 173395 4 mány szerinti eljárással az eddig ismert eljárásokhoz képest egyszerű módon és nagyobb hozamokkal állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás első lépésében valamely II általános képletű ismert és kereskedelmi forgalomban kapható szteroidot — ismert módon — a Pénicillium vagy Fusarium nemhez tartozó gombatenyészettel fermentálunk. E fermentációhoz jól alkalmazhatók például a Fusarium avenaceum (CBS 38 662), Fusarium oxysporum (ATCC 7808 vagy ATCC 9991), Fusarium rosceum (ATCC 14 717), Pénicillium canescens (ATCC 10 419), Pénicillium chrysogenum (ATCC 10003), Pénicillium nigricans (ATCC 9439), Pénicillium stoloniferum (ATCC 14 586) vagy különösen a Pénicillium raistrickii (ATCC 10 490) jelzésű gombatörzsek. (Lásd: Charney, Herzog: Microbiological transformation of steroids, 1972.) A fermentációt e gombatörzsekkel szteroidok gombatenyészetekkel történő mikrobiológiai hidroxilezésénél szokásosan alkalmazott körülmények között hajtjuk végre. Azt találtuk, hogy az említett körülmények között a II általános képletű szteroidok meglepően nagy hozamokkal hidroxilezhetők a III általános képletű 15a-hidroxi-szteroidokká. Ez a kedvező eredmény annál inkább meglepő és semmiképpen sem előrelátható, minthogy a Penicilliumok és Fusariumok közismerten nem csupán azzal a képességgel rendelkeznek, hogy a szteroidokat a 15a-helyzetben hidroxilezni képesek, hanem ezenkívül azzal is, hogy a szteroidokat például a 6j3- vagy 1 la-helyzetben is hidroxilezik, a ketoszteroidokat pedig a megfelelő hidroxi-szteroidokká redukálják (lásd például a 3 214 448 és 3 243 355 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokat). A találmány szerinti eljárás második és harmadik lépésében a III általános képletű 15a-hidroxi-szteroidokat tetszőleges sorrendben valamilyen alkándiollal ketálozzuk, és szulfonsavkloriddal acilezzük. A szelektív ketálozást a 3-keto - A4 -szteroidok ketálozásnál szokásos módon alkalmazott körülmények között hajtjuk végre. Ennek megfelelően a szteroidokat például az alkándiollal (így például 1,3-propándiollal, 2,3-butándiollal vagy 2,2-dimetil-propándiollal) inert oldószerben (így például benzolban, kloroformban, diklór-metánban, tetraklór-etánban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban) savas katalizátorral (például sósavval, kénsavval, perklórsawal, trifluor-ecetsawal, p-toluolszulfonsawal stb.) reagáltatjuk. Ahhoz, hogy a ketálozásnál a terméket nagy hozammal kaphassuk meg, célszerű, ha a reakciókeverékhez vízmegkötőszert (így például kalcium-szulfátot, magnéziumszulfátot, molekulaszűrőket, vagy hangyasav-trialkilésztert stb.) is adunk. E ketálozásnál alapjában véve arra is lehetőség van, hogy a ketálozásban erőteljes reakciókörülmények és hosszabb reakcióidő alkalmazásával a 17-keto-csoport is részt vegyen. Ennek elkerülésére célszerű, ha a legkedvezőbb reakcióidőt a szokásos módon végrehajtott előkísérlettel előre megállapítjuk. A ketálozási reakció során a szteroidban jelenlevő A5-kettőskötés a AS(6^- vagy A5^^-helyzetbe tolódik át. E kettőskötés eltolódásnak azonban a találmány szerinti eljárás végrehajthatósága szempontjából nincs jelentősége, hiszen (a gyógyászatilag hatékony szteroidok előállításánál mindig szükséges) későbbi ketálhasítás során újból 3-keto- A4-szerkezetű szteroidokat kapunk. A 15a-hidroxil-csoport rövidszénláncú alkilszulfonsavkloridokkal történő acilezését az e célra ismert munkamódszerekkel hajtjuk végre. így például eljárhatunk oly módon, hogy a 15a-hidroxi-szteroidokat tercier amínok (például piridin, lutidin, kollidin vagy 4-dimetil-amino-piridin) jelenlétében reagáltatjuk a szulfonsav-kloridokkal. Az így kapott IV általános képletű vegyületeket vagy bázisokkal kezeljük, és így alakítjuk az I általános képletű A1 s -szteroidokká, vagy pedig dimetil-szulfónium-metiliddel reagáltatva alakítjuk az I általános képletű 15/3,16/3-metilén-szteroidokká. A szulfonsavcsoportot bázisok jelenlétében távolítjuk el. Alkalmas bázisok erre a célra például az alkálifém-hidroxidok, az alkáliföldfém-hidroxidok, az alkálifém-karbonátok, az alacsonyabb szénatomszámú karbonsavak alkálifémsói, vagy a tercier aminok. Alkalmas bázisok például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-acetát, káiium-acetát, piridin, lutidin vagy a kollidin. Ha e reakcióhoz tercier aminokat alkalmazunk, úgy ezek egyidejűleg az oldószer szerepét is betölthetik. Szervetlen bázisok alkalmazásánál viszont a reakciót előnyösen dipoláros, aprotonos oldószerekben, így például dimetil-formamidban, N-metii-acetamidban, N-metil-pirrolidonban, acetonitrilben, dimetil-szulfoxidban, vagy hexametil-foszforsav-triamidban folytatjuk le. A szulfonsavcsoport ilyen eltávolításánál fennáll annak a veszélye, hogy az elsődlegesen keletkezett A15 -kettőskötés A14-kettőskötéssé izomerizálódik, ugyanúgy, ahogyan az a hasonló kiküszöb ölési reakciónál már ismert (J. Amer. Chem. Soc., 78, 1956, 6347) Ennek elkerülése érdekében ügyelnünk kell a legkedvezőbb reakcióhőmérséklet és reakcióidő betartására (amelyeket előkísérletekkel állapíthatunk meg). Az izomerizálódás veszélyével nem kell számolnunk akkor, ha a szulfonsavcsoport eltávolítását rövidebb szénláncú karbonsavak alkálifémsóival (előnyösen nátrium-acetáttal vagy kálium-acetáttal) dipoláros aprotonos oldószerben, —20 C° és +40 C° közötti reakcióhőmérsékleteken végezzük. Ilyen körülmények között ugyanis a szulfonsavmaradék meglepő módon nem cserélődik ki a bázis karbonsavmaradéka ellenében, hanem A1 s-kettőskötés kialakulása közben kilép. Másrészt viszont a IV általános képletű vegyületek dímetil-szulfoxónium-metiliddel végrehajtott reakció útján az I általános képletű 150,160-metilén-szteroidokká alakíthatók át. Ezt a reakciót például oly módon folytathatjuk le, hogy valamilyen trimetil-szulfónium-halogenidet dimetil-szulfoxidban egyénértéksúlyni mennyiségű nátríum-hidriddel reagáltatunk, és az így kapott dimetil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
