173389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a choleszterin- és lipidszintet csökkentő vegyületek előállítására
9 173389 10 8. példa 2-Metil-2-[4-(4'-klórbenzil)-feniltio]-vajsav („Sgd 37874”) 3,1 g nátriumhidridet 60%-os olajos szuszpenzió alakjában 60 ml dimetilformamidban szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz keverés közben lassan hozzácsepegtetjük 11,8 g 4-(4'-klórbenzil)-tiofenol 12 ml dimetilformamiddal készített oldatát, miközben a keverék felmelegszik. További keverés mellett 1 óra alatt a reakciókeverékhez csepegtetjük 15,7 g 2-bróm-2-metil-vajsav-etilészter 16 ml dimetilformamiddal készített oldatát, és az elegyet további 2 órán át 70 C°-on keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 1 n nátriumhidroxid-oldattal kezeljük, és az oldhatatlan észtert éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot bepárolva 17,7 g (97,5%) nyersterméket kapunk. A köztitermékként igy kapott 2-metil-2- -[4-(4'-klórbenzil)-feniltio]-vajsav-etilésztert tisztítatlan állapotban elszappanosítjuk, úgy, hogy 25 ml 25%-os metanolos káliumhidroxid-oldattal 1 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vízben oldjuk, és aktívszénnel kezeljük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet hígított sósavval megsavanyítjuk, és éterrel extraháljuk. A bepárolt maradékból 13,7 g nyersterméket kapunk (80%), amelyet benzinből átkristályositunk, és így kapjuk a tiszta savat 88—89 C° olvadásponttal. Az analízis a CigHi9C102S (M: 334,9) összegképletre: számított: C=64,56%; H=5,72%; 0=9,55%; Cl = 10,59%; S=9,58%; talált: C=64,69%;H=5,44%; 0=9,44%; Cl= 10,61%; S=9,50%. A kiindulási anyagként használt 4-(4'-klórbenzil)-tiofenol a J. Org. Chem. 31, 3980. (1966) szerint állítható elő. 9. példa 2-Metil-2-[4-(4'-klórbenzil)-fenoxi]-valériánsav-etilészter („Sgd 33474”) 8,7 g (0,04 mól) 4-klór-4'-hidroxi-difenilmetánt és 2,76 g (0,02 mól) káliumkarbonátot 40 ml vízmentes mezitilénben (1,3,5-trimetilbenzolban) 30 percig a visszafolyatás hőmérsékletén tartunk, majd 8,9 g (0,04 mól) 2- bróm-2-metil-2-propilecetsav-etilészter 10 ml vízmentes mezitilénnel készített oldatát hozzáadjuk, és a reakciókeveréket további 24 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén keverjük. A reakciókeveréket a 7. példában leírtak szerint feldolgozva 4,0 g terméket kapunk olaj alakjában, amelynek forráspontja 177—179 C70.01 torr. Az analízis a C21H25C10j (M: 360,8) összegképletre: számított: C=69,89%; H=6,98%; 0=9,83%; talált: 0=70,00%; H=7,23%; 0=9,37%. 10. példa 2-Metil-2-[4-(4'-klórbenzil)-fenoxi]-vajsav-(piridin-3--il-metil)-észter-hidroklorid („Sgd 33374”) 78 g (0,232 mól) 2-metil-2-[4-(4'-klórbenzil)-fenoxi]-butirilkloridot 300 ml vízmentes benzol és 200 ml vízmentes pirídin keverékében feloldunk, és 27 g (0,247 mól) 3- hidroximetilpiridin 20 ml vízmentes benzollal készített oldatát hozzáadjuk. A reakciókeveréket 5 órán át keverés közben a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk, majd Büchi-féle rotációs bepárlóban bepároljuk. A barna színű maradékot éterben felvesszük, az oldatot vízzel extraháljuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson ismét bepároljuk. A maradékot ciklohexánban oldjuk, és 250 g bázisos alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon szűrjük. A ciklohexánt ledesztillálva világosbarna olajat kapunk, amit éterben oldunk, és az oldatot éteres sósavoldattal kezeljük. A kristályos csapadékot diklórmetán-éter keverékéből átkristályosítva 40,0 g hidrokloridot eredményez fehér csillogó kristályok alakjában. Op. : 111—114 C°. Az analízis a C24H24C1N03.HC1 (M: 446,3) összegképletre : számított: C=64,58%; H= 5,65%; N=3,14%; 0=10,75%; Cl = 15,89%; talált: C=64,95%; H= 5,65%; N=2,98%; 0=10,46%; 0 = 16,00%. A kiindulási anyagként alkalmazott 2-metil-2-[4-(4'-klórbenzil)-fenoxi]-butirilkloridot úgy állíthatjuk elő, hogy a 7. példa szerint kapott etilészter-terméket alkoholos kálilúggal elszappanosítjuk, és az igy kapott szabad savat tionilkloriddal savkloriddá alakítjuk. 11. példa 2-Metil-2-[4-(4'-klórbenzil)-fenoxi]-vajsav-[2-(teofillin-7-il)-etil-l]-észter („Sgd 33274”) 29 g (0,086 mól) 2-metil-[4-(4'-klórbenzil)-fenoxij-butirilkloridot 200 ml vízmentes xilol és 50 ml vízmentes piridin elegyében feloldunk, és hozzáadjuk 19,35 g (0,086 mól) 7-(2-hidroxi-etil)-teofillin 50 ml vízmentes xilollal és 50 ml vízmentes piridinnel készített oldatát. A reakciókeveréket 24 órán át keverés közben a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk, majd Büchiféle rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott szilárd maradékot metanolból átkristályositva 28,5 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 105—106 C°. Az analízis a C27H29C1N403 (M: 525,0) összegképletre: számított: C=61,77%; H=5,57%; N = 10,67%; 0=15,24%; Cl=6,75%; talált: C=61,83%; H=5,59%; N= 10,57%; 0=15,15%; Cl=6,94%. 12. példa 4-(4'-KlórbenziI)-fenoxiecetsav-(pivaIoiloximetiI)-észter 8,3 g (0,06 mól) 4-(4'-klórbenzil)-fenoxiecetsav 50 ml dimetilformamiddal készített oldatához 6,0 g (0,06 mól) trietilamint adunk, majd a keveréket 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, 9,0 g (0,06 mól) klórmetilpivalátot adunk hozzá, és olajfürdőben 6 órán át 85— 90 C°-on tartjuk. A reakciókeveréket Büchi-féle rotációs bepárlóban csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízzel mossuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
