173384. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienotienil-karbamid-fenil alkánsavak és származékaik előállítására
19 173384 20 pároljuk. A kapott 49 g maradékot 40 ml etilacetát és loO ml etanol forró keverékében oldjuk, majd 3 óra hosszat 4 °C-on hűtjük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztva, összesen 40 ml, 20% etilacetátot és 80% etanolt tartalmazó keverékkel kétszer mosva és szemcsés káliumhidroxid jelenlétében 20 °C-on, 20 Torr nyomáson szárítva, 36,6 g 2-[3-(tieno[3,2-b]tienil-2- -karbonil)-fenil]-propionitrilt kapunk. Olvadáspontja 75 °C. A 2-(3-klórformil-fenil)-propionitrilt a 792 218 számú belga szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. A tieno[3,2-b]tiofén A. Bugge módszere [Acta Chem. Scand., 22, 63 (1968)] szerint állítható elő. 8. példa 4 g 2-[3-(tieno[3,2-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-propionsav-nátriumsó 16 ml dimetilformamiddal készült szuszpenziójához hozzácsepegtetjük 1,6 g 2-dietilamino-klóretán 16 ml diemtilformamiddal készült oldatát. A reakciókeveréket 16 óra hosszat 25 °C-on tartjuk, majd 400 ml desztillált vízbe öntjük, és összesen 300 ml dietiléterrel háromszor extraháljuk. A dietiléteres fázisokat egyesítve 75 ml, telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd összesen 300 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, 0,5 g aktívszén jelenlétében vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket bepároljuk. A kapott 4,75 g maradékhoz 3,1 g hasonló módon előállított terméket adunk, és 50 ml n sósavban oldjuk. Ezt az oldatot összesen 175 ml dietiléterrel mossuk, majd 55 ml n nátriumhidroxid-oldattal 11 pH-ra meglúgosítjuk. A kivált csapadékot összesen 175 ml dietiléterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített dietiléteres oldatokat összesen 175 ml desztillált vízzel háromszor mosva, 0,5 g aktívszén jelenlétében vízmentes nátriumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket bepárolva, olaj alakjában 5,3 g 2-[3-(tieno[2,3-b ] tienil-2-karbonil )-fenil ]-propionsav-2-dietilamino-etilésztert kapunk. 4,3 g 2-[3-(tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-propionsav-2-dietilamino-etilésztert 15 ml vízmentes etanolban oldunk, és hozzáadjuk 0,93 g vízmentes oxálsav 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát, majd 20 óra hosszat 25°-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrőn elválasztva összesen 15 ml jéghideg vízmentes etanollal háromszor mosva és szemcsés káliumhidroxid jelenlétében 20°-on, 20 Torr nyomáson szárítva, 3,9 g 2-[3-(tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-propionsav-2-dietilamino-etilészter-savanyú oxalátot kapunk. Olvadáspontja 120 °C. 9. példa 7,25 g 2-[3-(tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-propionsav 70 ml dietiléterrel készült oldatához hozzáadunk 3,8 g N,N’-karbonil-diimidazolt. A gázfejlődés megszűntekor hozzáadjuk 2,1 g 2-dimetilamino-etilamino 25 ml dietiléterrel készült oldatát, majd a reakciókeveréket 20 óra hosszat 25 °C-on állni hagyjuk. Ekkor az oldószert ledesztilláljuk, a kapott száraz maradékot 100 ml metilénkloridban oldjuk, összesen 400 ml, 5%-os nátriumklorid-oldattal négyszer mos10 suk, 0,5 g aktívszén jelenlétében vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket bepároljuk. Maradékként 5,4 g olajat kapunk, ezt 50 ml, n sósavban oldjuk, az oldatot összesen 150 ml dietiléterrel háromszor mossuk, majd 55 ml n nátriumhidroxid-oldattal 11 pH-ra meglúgosítjuk. A kivált csapadékot összesen 150 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk, majd a metilénkloridos kivonatokat egyesítve összesen 150 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, 0,5 g aktívszén jelenlétében vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket bepároljuk. Ily módon olaj alakjában 3,3 g N-(2-dimetiIamino-etil)-2-[3-(tieno[2,3-b]tienü-2-karbonil)-fenil] -propionamidot kapunk. 3,8 g N-(2-dimetilamino-etil)-2-[3-(tieno]2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-propionamidot 15 ml vízmentes etanolban oldunk, és az oldathoz hozzáadjuk 0,9 g vízmentes oxálsav 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát. A reakciókeveréket 25 °C-on 20 óra hosszat állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrőn elválasztjuk, és összesen 15 ml, jéghideg, vízmentes etanollal háromszor mossuk. A kristályokat szemcsés káliumhidroxid jelenlétében 20 °C-on 20 Torr nyomáson szárítva, 3,4 g N-(2-dimetilamino-etil)-2-[3-(tieno[2,3- -b]tienil-2-karbonil)-fenil]propionamid-savanyú oxalátot kapunk. Olvadáspontja 160 °C. 10. példa 79 g 2-[3-(tieno[3,2-b]tienil-2-karbonil)-feml]-propionsav 1500 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához 30 g D-a-feniletilamint adunk, és a reagensek teljes feloldódásáig fokozatosan felmelegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, a krsitályosodást megindítjuk, és 1 óra hosszat 4 °C-on állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, és 8 ízben 1:1 arányú etanol és víz elegyből átkristályosítjuk. 2,5 g (-)-2-[3- -(tieno[3,2-b]-tienil-2-karbonil)-fenil]-propionsav-D-a-feniletilamin-sót kapunk. Olvadáspontja 165 °C. [a]2 D = +3,9 ± 1° (c = 1, etanolban). 2,4 g (-)-2-[3-(tieno[3,2-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-propionsav-D-a-feniletilamin-sót 20 ml desztillált vízben szuszpendálunk. A szuszpenziót 5 n vizes sósavval 1 pH értékre savanyítjuk, majd 4 ízben összesen 60 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat 3 ízben összesen 30 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, 0,3 g aktívszénnel derítjük, szűrjük, és bepároljuk. A kapott 1,5 g maradékot feloldjuk 3 ml forró acetonitrilben. Lehűlés után a kristályosodást megindítjuk, és az oldatot 1 óra hosszat 4 °C-on állni hagyjuk, a kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 1,5 ml acetonitrillel mossuk, 20 °C-on és 20 Torr nyomáson szemcsés káliumhidroxid jelenlétében szárítjuk. 0,7 g (-)-2-[3- -(tieno[3,2-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-propionsavat kapunk. Olvadáspontja 116 °C. [a]é°= -48,6 ± 1 °(c= 1, etanolban). Analóg módon állíthatjuk elő a (*)-2-[3-(tieno-[3,2-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-propionsavat. Olvadáspontja 118 C. [aJo0 = +46,2 ± 1° (c = 1,02, etanolban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
