173384. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienotienil-karbamid-fenil alkánsavak és származékaik előállítására
17 173384 eleggyel, 24 ml etilacetátból és 576 ml ciklohexánból készült 600 ml eleggyel és végül 136 ml etilacetátból és 1564 ml ciklohexánból készült 2400 ml eleggyel végezzük. Az említett oldószerekkel kapott eluátumokat kiöntjük. Ezután 240 ml etilacetátot és 2160 ml ciklohexánt tartalmazó, 2400 ml eleggyel eluálunk, és a kapott eluátumot bepároljuk. A kapott 22,6 g maradékot 50 ml izopropüéterrel eldörzsöljük, a kristályokat szűréssel elválasztjuk, és összesen 50 ml izopropiléterrel kétszer mossuk; A kristályokat szemcsés káliumhidroxid jelenlétében 20 °C-on, 20 Torr nyomáson szárítva, 16,5 g 2-[4-(tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-2-metil-malonsav-etilésztert kapunk. Olvadáspontja 92 °C. A (4-fluor-fenil)-(tieno[2,3-b]tienil)-ketont a következő módon állíthatjuk elő: 48,1 g 5-(4-fluor-benzoil)-tieno[2,3-b]tiofén-2-karbonsav és 8,2 g rézpor 410 ml lanolinnal készült szuszpenzióját 5 percig forraljuk, majd lehűlése után 0,5 g aktívszenet adunk hozzá, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket hozzácsepegtetjük 620 ml desztillált víz és 289 ml 12 n sósav jégfürdőben hűtött keverékéhez, és a hozzáadás sebességét úgy szabályozzuk, hogy a közeg hőmérséklete 10 °C alatt maradjon. A hozzáadás befejezése után a reakciókeverékhez 500 ml desztillált vizet adunk, és a keverést jégfürdőben való hűtés közben további 30 percig folytatjuk. A kivált kristályokat szűrőn elválasztva, összesen 2000 ml desztillált vízzel négyszer mosva és levegőn szárítva, 38,1 g nyers (4-fluor-fenil)-(2-tieno[2,3-b]tienil)-ketont kapunk. Olvadáspontja 113 °C. 43 g nyers (4-fluor-fenil)-(2-tieno[2,3-b]tienil)-ketont 900 ml forró izopropiléterben oldunk, az oldathoz hozzáadunk 0,5 g aktívszenet, és melegen megszűrjük. A szüredéket keverés közben 20 °C-ra hagyjuk lehűlni, majd 4 óra hosszat 4 °C-on hűtjük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztjuk, összesen 30 ml jéghideg izopropüéterrel háromszor mossuk, és szemcsés káliumhidroxid jelenlétében 20 °C-on, 20 Torr nyomáson szárítjuk, mire 31 g (4-fluor-fenil)-(2-tieno[2,3-b]tienü)-ketont kapunk. Olvadáspontja 117 °C. Az 5-(4-fíuor-benzoil)-tieno[2,3-b]tiofén-2-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő: 51,7 g 5-(4-fluor-benzoil)-tieno[2,3-b]tiofén-2-karbonsav-metilészter 23,1 g szemcsés káliumhidroxid, 260 ml desztillált víz és 520 ml etanol keverékével készült szuszpenzióját 90 percig forraljuk, majd a reakciókeverék térfogatát 40—50 °C-on, 30 Torr nyomáson való desztillálással egyharmadára csökkentjük. A maradékhoz hozzáadunk 1000 ml 2,5 n sósavat, és 10 percig forraljuk. A reakciókeverék lehűlése után kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 2000 ml desztillált vízzel négyszer mosva és levegőn szárítva, 48,1 g 5-(4-fluor-benzoil)-tieno[2,3-b]tiofén-2-karbonsavat kapunk. A vegyület 324 °C-on szublimál. Az 5-(4-fluor-benzoil)-tieno[2,3-b]tiofén-2-karbonsav-metilésztert a következő módon állíthatjuk elő: 40,3 g tieno[2,3-b]tiofén-2-karbonsav-metilészter, 32,3 g 4-fluor-benzoilklorid és 1000 ml metilénklorid keverékéhez kis részletekben 25 °C-on, 30 perc alatt hozzáadunk 136 g vízmentes alumíniumkloridot. A reakciókeveréket 20 °C-on 3 óra hosszat keverjük, majd gondosan hidrolizáljuk úgy, hogy 30 perc alatt óvatosan hozzáadunk 500 ml, 0,5 n sósavat, és közben hideg vízfürdőben való hűtéssel a belső hőmérsékletet 20 °C-on tartjuk. Ezután a reakciókeverékhez 5000 ml metilénkloridot adunk, a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, és összesen 3000 ml desztillált vízzel háromszor, majd összesen 1000 ml, telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal háromszor és végül összesen 3000 ml desztillált vízzel háromszor mossuk. Az oldatot 1 g aktívszén jelenlétében vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket bepároljuk. A maradékot 250 ml dietiléterben eldörzsöljük, a kristályokat szűréssel elválasztjuk, és összesen 375 ml dietiléterrel háromszor mossuk. Szemcsés káliumhidroxid jelenlétében 20°-on, 20 Torr nyomáson szárítva, 51,8 g 5-(4-fluor-benzoil)-tieno[2,3-b]tiofén-2-karbonsav-metilésztert kapunk. Olvadáspontja 220 °C. A 4-fluor-benzoilkloridot F. Fichter és J. Rosenzweig módszere [Helv. Chim. Acta 16, 1 156 (1933)] szerint állíthatjuk elő. 18 7. példa 32,7 g 2-[3-(tieno[2,3-b]tienü-2-karbonil)-fenil]-propionitrilt 50 ml, 35%-os káliumhidroxid-oldat és 200 ml etanol elegyében oldunk, és az oldatot 6 óra hosszat forraljuk. A reakció lefolyását a fejlődött ammónia mennyiségi meghatározásával követjük. A reakciókeveréket lehűlése után 40 °C-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk, a maradékot 300 ml desztillált vízben felvesszük, és összesen 150 ml dietiléterrel háromszor extraháljuk. A vizes oldatot 3 g aktívszénnel keverjük, szűréssel elválasztjuk, a szüredéket 12 n sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk, és összesen 280 ml dietiléterrel négyszer extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat összesen 150 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 23 g maradékot 50 ml forró ecetsavban oldjuk, az oldathoz 2 g aktívszenet adunk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 20 °C-on, 17 óra hosszat keverjük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztva, 8 ml, hideg ecetsavval mosva és szemcsés káliumhidroxid jelenlétében 20 °C-on, 20 Torr nyomáson szárítva, 9 g 2-[3-(tieno[3,2-b]tienü-2-karbonil)-fenil-propionsavat kapunk. Olvadáspontja 133 °C A 2-[3-(tieno[3,2-b]tienü-2-karbonil)-fenU]-propionitrilt a következő módon állíthatjuk elő: 28 g tieno[3,2-b]tiofén és 56,5 g 2-(3-klórformil-fenil)-propionitril 500 ml metilénkloriddal készült oldatát 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 83,5 g alumíniumklorid 500 ml metüénkloriddal készült szuszpenziójához. A reakciókeveréket 20 °C-on 17 óra hosszat keverjük, majd 1 kg tört jégre öntjük. A metilénkloridos oldatot dekantálással elválasztjuk, összesen 600 ml desztillált vízzel kétszer, összesen 600 ml, 10%-os, vizes nátriumkarbonát-oldattal kétszer és végül összesen 600 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 600 ml dietiléterben oldjuk, 5 g aktívszénnel keverjük, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket bepároljuk. A 60 g maradékot 200 ml metilénkloriddal oldjuk, és n nátriumhidroxid-oldattal 2 óra hosszat keverjük. A metilénkloridos fázist dekantálással elválasztjuk, összesen 300 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és be9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
