173384. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienotienil-karbamid-fenil alkánsavak és származékaik előállítására
15 173384 16 bonil)-fenil]-hexánsavat 200 ml acetonban oldunk, a kapott zavaros oldatot vízmentes mágnéziumszulfáton szárítjuk, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket bepárolva, 12,5 g tiszta 2-[3-(5-karboxi-tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil-fenil]-hexánsavat kapunk- Olvadáspontja 216 °C. A 2-[3-(5-metoxikarbonil-tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-hexánsavmetilésztert a következő módon állíthatjuk elő: 250 ml metanol és 500 ml metilénklorid elegyében 53,3 g 2-[3-(5-metoxikarbonil-tieno[2,3-bjtienil-2-karbonil)-fenil]-hexánnitrilt oldunk, és az oldatot —5 °C-on hűtve hidrogénkloriddal telítjük oly módon, hogy 6 óra hosszat élénk áramban vízmentes hidrogénidoridgázt áramoltatunk át rajta, majd további 17 óra hosszat 4 °C-on hűtjük. Ezután a reakciókeverékhez 400 ml desztillált vizet adunk, és a metilénklorid ledesztillálására egészen a 70 °C eléréséig fokozatosan melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten további 2 óra hosszat tartjuk. A reakciókeveréket lehűlése után 700 ml desztillált vízzel hígítjuk, és összesen 600 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítve, összesen 300 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, 1 g aktívszén jelenlétében vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket bepároljuk. A kapott 61 g maradékot 120 ml forró metanolban oldjuk, majd 1 óra hosszat 4 °C-on hűtjük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztva, összesen 45 ml, jéghideg metanollal háromszor mosva és szemcsés káliumhidroxid jelenlétében 20 °C-on, 20 Torr nyomáson szárítva, 34,7 g 2-[3-(5-metoxikarbonil-tieno[2,3-b]tienil-2-karboníl)-fenil]-hexánsav-metilésztert kapunk. Olvadáspontja 95 °C. A 2-[3-(5-metoxikarbonil-tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-hexánnitrilt a következő módon állíthatjuk elő: 31,7 g tieno[2,3-b}tiofén-2-karbonsav-metilészter, 39,5 g 2-(3-klórformil-fenil)-hexánnitril és 800 ml metilénklorid keverékéhez 20 °C-on 3 óra alatt kis részletekben hozzáadunk 106 g vízmentes alumíniumkloridot. A reakciókeveréket 20 °C-on 17 óra hosszat keverjük, majd óvatosan hidrolizáljuk úgy, hogy jégfürdőben való hűtés közben hozzáadunk 1000 ml 2 n sósavat, és közben ügyelünk arra, hogy a belső hőmérséklet a 10 °C-ot ne haladja meg. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk és összesen 300 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos kivonatokat összesen 300 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, 0,5 g aktívszén jelenlétében vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket bepároljuk. A kapott 64 g maradékot 150 ml forró acetonitrilben oldjuk, az oldatot 0,5 g aktívszénnel keverjük, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 1 óra hosszat 4 °C-on hűtjük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztva, összesen 60 ml, jéghideg acetonitrillel háromszor mosva és szemcsés káliumhidroxid jelenlétében 20 °C-on, 20 Torr nyomáson szárítva, 53,3 g 2-[3-(5-metoxikarbonil-tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-hexánnitrilt kapunk. Olvadáspontja 131 °CA 792 218 számú belga szabadalmi leírás szerint eljárva, 40 g 2-(3-karboxi-fenil)-hexánnitrilből 39,5 g 2-(3-klórformil-fenil)-hexánnitrilt állíthatunk elő. Forráspontja 0,4 Torr nyomáson 151—152 °C- 8 E. R. Biehl módszere [I. Org. Chem., 31,602 (1966)] szerint 115 g 2-klór-benzoesav-nátriumsóból és 194 g hexánnitrilből 75 g 2-(3-karboxi-fenil> -hexánnitrilt állíthatunk elő. 6. példa 90 ml, 5%-os nátriumhidroxid-oldat és 90 ml etanol elegyében szuszpendalunk 16,23 g 2-[4-(tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-2-metil-malonsav-metilésztert, és a szuszpenziót 3 óra hosszat forraljuk. A reakciókeveréket lehűlése után 1000 ml desztillált vízzel hígítjuk, és összesen 600 ml dietJéterrel háromszor extraháljuk. A vizes fázist megszűrjük, majd 5 n sósavval 1 pH-ra megsavanyítjuk, és összesen 600 ml dietiléterrel háromszor extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítve, összesen 300 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjok, hozzáadunk 1 g aktívszenet, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket bepároljuk, mire 9,9 g 2-]4-(tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-propionsavat kapunk. Olvadáspontja 150 °C. A fent leírt módon kapott 12,7 g nyers 2-[4-(tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-propionsavat 60 ml forró acetonitrilben oldjuk, hozzáadunk 0,2 g aktívszenet, és forrón, szűréssel elválasztjuk. A szüredéket keverés közben 20°-ra hagyjuk lehűlni, majd 48 óra hosszat 4°-on hűljük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztva, összesen 15 ml jéghideg acetonirtillel háromszor mosva és szemcsés káliumhidroxid jelenlétében 20°-on, 20 Torr nyomáson szárítva, 10,6 g 2-[4- -(tieno[2,3-b]tienil-2-karboníl)-fenil]-propionsavat kapunk. Olvadáspontja 150 °C. A 2-[4-(tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-2-metil-malonsav-etilésztert a következő módon állíthatjuk elő: 6,2 g nátriumhidrid előzetesen ciklohexánnal mosott ásványolajjal készült, 50%-os diszperzióját 472 nű desztillált hexametilfoszfortriamidban szuszpendáljuk, és hozzácsepegtetünk 22,6 g metilmalonsav-etilésztert. A reakciókeveréket a hidrogénfejlődés megszűntéig 20 °C-on keverjük, majd 10 °C-on hűtjük, és vízmentes nitrogéngázzal mossuk át. A reakciókeverékhez 30,9 g (4-fluor-fenilH2-tieno[2,3-b]tienil)-ketont adunk, és 10 óra hosszat 100 °C-on melegítjük. Lehűlése után a reakciókeveréket 945 ml toluollal hígítjuk, és 4700 ml, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A vizes fázist összesen 1400 ml toluollal háromszor extraháljuk. A toluolos oldatokat egyesítjük, összesen 1400 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, 1 g aktívszenet adunk hozzá, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket bepároljuk, mire olaj alakjában 47,5 g nyers 2-[4-(tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-2-metil-malonsav-etilésztert kapunk. Ezt a nyers terméket 600 ml dietiléterben oldjuk, és 300 g kovasavgélen szűrjük. A kovasavgélt összesen 2400 ml dietiléterrel négyszer mossuk, és az éteres oldatokat egyesítve bepároljuk. A kapott 45,9 g maradékot 300 g kovasavgélt tartalmazó, 4,2 cm átmérőjű és 42 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást egymás után 1200 ml ciklohexánnal, 6 ml etilacetátból és 594 ml ciklohexánból készült 600 ml eleggyel, 12 ml etilacetátból és 588 ml ciklohexánból készült 600 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
