173348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-aza-prosztaglandin-származékok előállítására
5 173348 6 A természetes prosztaglandinok hatásának nem specifikus volta felelős viszont a természetes prosztaglandinok által okozott másodlagos, illetve mellékhatásokért. A természetes prosztaglandinok közül a fentiekben már említett PGEi a Chimie Thérapeutique, 1, 34 (1969) irodalmi helyen közöltek tanúsága szerint az egyik leghatásosabb vegyület. A PGE, például képes a bélrendszer és a méh sima izomzatának ingerlésére, értágító és hörgőtágító hatás kifejtésére, a gyomorsav-kiválasztás csökkentésére és a vérlemezkék aggregálódásának meggátlására infinitezimális, azaz nanogramm nagyságrendű dózisokban. A PGEi is azonban hátrányokkal bír, amelyek szorosan azzal függnek össze, hogy a PGEi hatása - tekintettel arra, hogy a PGEi is egy természetes prosztaglandin - nem eléggé specifikus. így például ha a PGEi a tápcsatornára spazmogén hatást fejt ki, eközben olyan mellékhatásai jelentkeznek, mint a hányás, émelygés és hasmenés. A fentiekre tekintettel a gyógyításban igen nagy szükség van olyan szintetikus prosztaglandinokra, amelyek gyógyászati hatása nagyobb mértékben specifikus, mint a PGEi hatása, vagyis a PGEi említett mellékhatásai alkalmazásukkor nem jelentkeznek. Az I általános képletű vegyületek az itt említett követelményeknek eleget tesznek. így az I általános képletű vegyületekkel, valamint egyidejűleg összehasonlítás céljából PGEi vegyülettel elvégzett farmakológiái kísérleteink azt mutatták, hogy az 1 általános képletű vegyületek — a PGEi hatásával azonos módon - összehúzzák a bélrendszer és a méh sima izomzatát, tágítják a véredényeket és a hörgőket és gátolják a gyomorsav-kiválasztást. Az I általános képletű vegyületek ugyanakkor a PGEi vegyülethez képest inkább specifikus módon hatásosabbak hörgőtágítóként és kevésbé hatásosan értágítóként. Ezen farmakológiai kísérleteink során például megállapítottuk, hogy az R helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyület, azaz rövid megnevezéssel a DL-8-aza-l 1-dezoxi-PGEi hörgőtágító hatása lényegében azonos a PGEi hatásával, ugyanakkor értágító hatása a PGEj hatásánál 10— 100-szor kisebb, spazmogén hatása a bélrendszerre és a méhre 200-szor kisebb a PGEi hatásánál és a kiválasztott gyomorsav térfogatának csökkentésében 30-szor kevésbé hatásos, mint a PGEi • így az 1 általános képletű vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók terápiás célokból a légzőszervrendszer patológiás elváltozásainak, különösen pedig az asztmának a kezelésére a PGEi korábban említett mellékhatásainak megjelenése nélkül. Gyógyászati hasznosságuktól függetlenül az I általános képletű vegyületek további előnyöket mutatnak a PGEi vegyülethez képest, éspedig előállításukat illetően. A természetes eredetű PGEi például természetes eredetű anyagok, különösen juhok hólyagjának, sertések tüdejének vagy akár emberi spermának az extrahálásával állítható elő. NyÜvánvaló, hogy ezek a források a PGEi korlátozott mennyiségében való előállítását teszik csak lehetővé és ugyanakkor szükségessé teszik bonyolult és költséges berendezések alkalmazását. NyÜvánvaló módon viszont ezek a tényezők jelentősen befolyásolják, közelebbről emelik a PGEi árát. Továbbá a PGEi szintetikus úton csak igen nagy nehézségek árán áUítható elő, tekintettel arra, hogy molekulájában számos aszimmetriacentrum van. E nehézségek hatásaként az előállítási lépések száma nő meg, ami viszont erősen megemeli a vegyület előállítási költségeit. Az I általános képletű vegyületeknek a találmány értelmében végzett előállítása során ezek a nehézségek nem jelentkeznek. Egyszerűbb kémiai szerkezetük (ami abban nyilvánul meg, hogy a PGEi 8-as és 11-es helyzetének megfelelő helyen nincsenek aszimmetrikus szénatomok) ugyanis egyszerűsíti kémiai szintézisüket is. Továbbá a találmány szerinti eljárásban használt kiindulási vegyületek könnyen előállítható vegyületek. Következésképpen az I áitalános képletű vegyületek jóval nagyobb mennyiségekben állíthatók elő, mintha természetes szövetekből indulnánk ki, mint a PGEi esetében. Mindezek a tények egyértelműen bizonyítják az I általános képletű vegyületek kedvezőbb voltát a PGEi vegyülethez képest. Az R helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyülettel, azaz a DL-8-aza-l 1-dezoxi-PGEi vegyülettel végzett farmakológiai kísérleteket, illetve ezen kísérletek eredményeit az alábbiakban ismertetjük. Ezek a kísérletek bizonyítják a vegyület kifejezetten specifikus hörgőtágító hatását, illetve kevésbé kifejezetten jelentkező értágító hatását. Mindezen farmakológiai kísérletekben a DL-8-aza-ll-dezoxi- PGEi és az összehasonlítási célokból vizsgált PGEi desztillált vízzel hígított etanolos oldat formájában került vizsgálatra. I — Spazmogén hatás izolált bélen vagy méhen. E vizsgálatokban Magnus módszerét [Arch. Ges. Physiol., 102,123 (1904)] használjuk. Megállapítható, hogy tengerimalac ileumán (csípőbelén) a DL-8-aza-ll-dezoxi-PGEi nyilvánvaló és reprodukálható görcsöt okoz a fürdőre vonatkoztatott 0,2-10—3 g/ml koncentrációban, míg ugyanilyen intenzitású görcs kiváltására a PGE! vegyületet elegendő 0,1 • 10—5 g/ml koncentrációban használni. Egy patkány máiét használva — amelyet előzetesen blokkolunk az ösztrális ciklust megelőzően sztilbösztrolt adagolva — megállapítható, hogy míg a PGEi 0,3*10—* g/ml dózisban a méhet intezíven és szabályos módon összehúzza, addig ugyanilyen mértékű görcs eléréséhez a fürdőbe a DL-8-aza-ll-dezoxi- PGEi vegyületet 200-szor nagyobb dózisban, azaz 0,6*10—3 g/ml koncentrációban kell adagolni. Sőt, ha a DL-8-aza-l 1-dezoxi-PGEi vegyületet hatástalan, mintegy 10—4 g/ml nagyságrendű dózisban hozzuk érintkezésbe a csípőbéllel vagy méhhel 30 másodperccel azt megelőzően, hogy a PGEi vegyületet 10—s g/ml nagyságrendű dózisban beadagolnánk, akkora DL-8-aza-ll-dezoxi-PGEi nem befolyásolja a PGEi hatását az adott szervre. II — Keringési rendszerre kifejtett hatás Kutyákon hagyományos módszerekkel vizsgáljuk a DL-8-aza-ll-dezoxi-PGEi vagy a PGEi különböző dózisokban kifejtett hatását a szisztolés artérianyo3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
