173348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-aza-prosztaglandin-származékok előállítására
7 173348 8 másra, diasztolés artérianyomásra, elektrokardiogrammra, szívfrekvenciára és femorális (combi) átfolyási sebességre. Intravénás úton 0,5—1,0 ßgltestsülykg dózisban beadva a PGEi azonnal szisztemikus artériás vérnyomáscsökkenést okoz, mind a szisztolés, mind a diasztolés nyomásra hatva. Az adott állattól függően az átlagos vérnyomás kezdeti értékének mintegy 5—2lkával csökken, míg az artériás átfolyási sebesség jelentős mértékben, éspedig kezdeti értékének 34—100%-ával nő. Ugyanakkor közepes szinuszos tachycardia (szapora szívműködés) észlelhető. Mindezek az eredmények azt mutatják, hogy a PGEi rendkívül erős értágító. A DL-8-aza-ll-dezoxi-PGEi intravénás beadás útján 5 és 50 jug/testsúlykg közötti dózisban fejti ki a keringési rendszerre ugyanazt a hatást, mint a PGEj. Ha a papaverinnel azonos hatást akarunk elérni, akkor 50—100-szor nagyobb dózisban kell alkalmazni, mint a DL-8-aza-l 1-dezoxi-PGEj vegyületet. Ha a combi artériába adjuk be a DL-8-aza-l 1-dezoxi-PGEi vegyületet, akkor az artériás átfolyási sebességet jóval kisebb mértékben növeli, mint a PGEi • Így például a DL-8-aza-ll-dezoxi-PGEi 1 ßgjtestsúlykg dózisban a kezdeti átáramlási sebesség 100%-os növekedését okozza, míg a PGE! már 0,01 /ig/testsúlykg dózisban 173%-os növekedést okoz. Ezek az eredmények azt bizonyítják, hogy intraartériás beadás esetén a DL-8-aza-l 1-dezoxi-PGEi több, mint 100- szor hatástalanabb a PGEi vegyületnél. III — Hörgőtágító hatás vizsgálata tengeri malacon E vizsgálathoz Konzett és Rössler módszerét [Arch. Exp. Path. Pharmakol-, 195, 71—74 (1940)] alkalmazzuk, görcsöt előidéző anyagként acetilkolint használva. Az eredmények azt mutatják, hogy intravénásán 2,5 /rg/test súly kg dózisban történt beadása után 2 perccel a DL-8-aza-ll-dezoxi-PGEi jelentős hörgőtágító hatású, éspedig hatásának nagyságrendje 48%. Ugyanakkor 5 Mg/testsúlykg dózisban intravénásán beadva a beadás után 2 perccel a hörgőgörcs csökkenésének mértéke 77%, a hatás pedig közel 10 percen át tartós. A PGEi is rendkívül erős hörgőtágító, minthogy 2 jag/testsúlykg dózisban intravénásán beadva a beadás után 2 perccel 74%-kal csökkenti a hörgőgörcsöt. Ha a két paramétert, vagyis a hatás intenzitását és tartalmát összehasonlítjuk, akkor megállapíthatjuk, hogy a DL-8-aza-l 1-dezoxi-PGEi ugyanolyan hatásos, mint a PGEi, hiszen mindkét vegyület 5 /rg/testsúlykg dózisban intravénásán beadva 10 percen át átlagban 45%-kaI csökkenti az acetilkolin által kiváltott hörgőgörcsöt. IV — Patkány gyomorsav-kiválasztására mutatott hatás Hagyományos módon tanulmányozzuk a DL-8- aza-11-dezoxi-PGE] hatását a gyomorsav-kiválasztásra és az aciditásra olyan nőstény patkányokon, amelyeket a kezelés előtt 24 órán át vizes diétának, majd a következő 24 órán át teljes éhezésnek tettünk ki. 4 Az eredmények azt mutatják, hogy 10 mg/testsúlykg dózisban a DL-8-aza-l 1-dezoxi-PGE] jelentősen, azaz mintegy 58%-kal csökkenti a gyomor által kiválasztott folyadék térfogatát. Ugyanakkor az összaciditás 72%-kal csökken, míg a pH a kontrollállatoknál mérhető 1,9 értékről 4,0 u nő. Hasonló körülmények közoit vizsgálva a PGEi 0,3 mg/testsúlykg dózisban a gyomor által kiválasztott folyadék térfogatát 50%-kal csökkenti [Gastroenterology, 55. kötet. 4. szám, 481-487 (1968)]. Ez annyit jelent, hogy a PGEi mintegy 30-szor hatásosabb a DL-8-aza-ll-dezoxi-PGEi vegyületnél. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket bármely olyan formában előállíthatjuk, amelyek az embergyógyászatban vagy az állatgyógyászatban jól hasznosíthatók. A beadás megkönnyítése céljából a gyógyászati készítményeket rendszerint a beadás módjától függő formájú egységdózisokként, például perlinguális beadásra alkalmas sajtolt tablettákként, orális vagy aeroszol formájában történő alkalmazásra szuszpenziókként, rektális beadásra kúpokként, helyi alkalmazásra krémekként vagy kenőcsökként és parenterális alkalmazásra steril oldatokként vagy szuszpenziókként készítjük el. Ezek a gyógyászati készítmények egyébként ismert módon, legalább egy I általános képletű vegyület hatóanyagként felhasználásával, valamint a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagok alkalmazásával állíthatók elő. A hordozóanyagként alkalmazható anyagokra példaként megemlítjük a desztillált vizet, etanolt, talkumot, magnézium-sztearátot, keményítőt és kakaóvajat. Asztma vagy más légzőszervrendszeri megbetegedések kezelésére a napi dózis 1 —60 aeroszolos inhalálás formájában például 0,5 ßg és 3000 ßg között változhat, míg értágítóként vagy sima izomzatra spazmogén hatás elérése céljából testsúlykg-ra az intravénásán percenként beadott dózis 0,1 ßg és 1 ßg közötti lehet. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban az infravörös spektroszkópiai (rövidítve: I. R.) és magmágneses rezonanciaspektroszkópiai (N. M. R.) vizsgálatok eredményeinek megadásánál az alábbi rövidítéseket használjuk: I. R. spektrum: f = gyenge abszorpció m = átlagos abszorpció F = erős abszorpció N. M. R. spektrum: ő = azon térerők közötti különbséget jelzi, amelyek megléte következtében azonos nukleuszokkal, például protonokkal eltérő molekuláris környezetekben eltérő jeleket kapunk T = triplett M = multiple« Q = kvadruplett S = szingulett CDCI3 = referenciaanyagként és oldószerként használt, deuterokloroform 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
