173348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-aza-prosztaglandin-származékok előállítására
173348 4 VI képletű DL-5-hidroximetü-2-pirrolidinonná redukálunk. Az V és a VI képletű vegyidet egyébként a J. Am- Chem. Soc., 70,3121-3125 (1948) irodalmi publikációból ismert. A VI képletű vegyidet alkoholos hidroxücsoportját ezután védőcsoporttal látjuk el úgy, hogy a vegyidetet 2,3-dihidropiránnal reagál tatjuk közömbös oldószerben, például metdén-kloridban sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében, amikor is a VII képletű DL-5- -(2,-tetrahidropirand-oximetU)-2-pirrolidinont kapjuk. Az utóbbi vegyidetet ezután a VIII általános képletű 7-bróm-heptánsav-metüészterrel vagy -etüészterrel — ahol R2 jelentése a III általános képletnél megadott — reagáltatjuk oldószerben, előnyösen toluolban nátrium-amid jelenlétében, amikor is egy IX általános képletű vegyidetet — ahol R2 jelentése a III általános képletnél megadott — kapunk. Valamely IX általános képletű DL-co-metoxikarbonil- vagy -etoxikarbonÜ-l-hexd-5-(2’-tetrahidropiranil-oximetd)-2-pirrolidinont ezután savas közegben, például sósavban oldószer, például metanol jelenlétében hidrolizálunk a tetrahidropirandcsoport lehasítására, amikor is egy X általános képletű DL-co-metoxikarbonü- vagy -etoxikarbond-l-hexd-5-hidroximetü-2-pirrolidinont — ahol R2 jelentése a III általános képletnél megadott - kapunk. Ennek a vegyidéinek az alkoholos hidroxücsoportját azután aldehidcsoporttá oxidáljuk közömbös oldószerben, például benzolban dimetd-szulfoxid, diciklohexil-karbodiimid és diklórecetsav reagenskombinációval, amikor is egy XI általános képletű DL-«-metoxikarbonU- vagy -etoxikarbonü-1- -hexü-5-(formü)-2-pirrolidinont — ahol R2 jelentése a III általános képletnél megadott - kapunk. Egy XI általános képletű vegyidetet ezt követően Wittig-reakcióban a XII képletű l-trifenüfoszforanüidén-2-heptanonnal reagáltatunk, amikor is egy megfelelő III általános képletű DL-co-metoxikarbonü- vagy -etoxikarbonil-1 -hexil-5-[-3-oxo-l(E)-oktenil]-2-pirrolidinont kapunk. A VIII általános képletű 7-bróm-heptánsav-metdésztert vagy -etdésztert oktándikarbonsavból kiindulva állíthatjuk elő, éspedig az utóbbi vegyidetet először a Helv., Chim. Acta, 12,466 irodalmi helyen ismertetett módon monometüészterré vagy monoetdészterré konvertáljuk, a kapott monoésztert ezüst-nitráttal reagáltatjuk és az így kapott ezüstsót végül közömbös oldószerben, például szén-tetrakloridban az Org. Synth. Coll., 3, 578 irodalmi helyen ismertetett módon elemi brómmal kezeljük. Az R2 helyén metilcsoportot hordozó VIII képletű vegyidet egyébként ismert vegyidet, előállítását a Chemische Berichte, 75B, 291-297 (1942) irodalmi helyen ismertették. Az R2 helyén etilcsoportot hordozó VIII általános képletű vegyidet ugyancsak ismert, előállítását a J. Chem. Soc., 1950.174 irodalmi helyen ismertették. Ez a vegyidet is előállítható azonban a fent említett Chemische Berichte, 75B, 291—297 (1942) irodalmi helyen ismertetett mód; szerrel. A XII képletű foszfortartalmú vegyület úgy állítható elő, hogy először a Chem. Lett., 2, 197—200 (1973) irodalmi helyen ismertetett módszerrel di-npentil-kadmiumot állítunk elő n-pentil-magnéziumbromid és xadmium-klorid reagáltatása útján, majd az 3 2 említett kadmiumvegyületet monoklóracetü-kloriddal reagáltatjuk. Az így kapott l-klór-2-heptanont ezután trifenü-foszfinnel reagáltatjuk, amikor is a XIII képletű trifenü-2-oxo-heptü-foszfónium-kloridot kapjuk, amelyet azután vizes közegben kálium-karbonáttal kezelünk. így a XII képletű vegyidetet kapjuk. A XIII képletű vegyület egyébként ismert, éspedig a Tetrahedron Letters, 773—774 (1972) irodalmi helyen ismertették. Alternatív módon a XII képletű i vegyület előállítható a J. Org. Chem., 37, 11 (1972) irodalmi helyen ismertetett módszerrel is. A II általános képletű kiindulási vegyületek közül azok a vegyületek, amelyekben R! jelentése metilvagy etilcsoport, ugyanakkor az I általános képlet alá is esnek, vagyis egyben végtermékek is. Előállításukat már ismertettük. A többi II általános képletű kiindulási vegyület az I vagy II általános képletű metil- vagy etüészter előállítására itt ismertetett módszerrel állítható elő. Miként említettük, az I általános képletű vegyületek értékes gyógyászati hatásúak, éspedig hatásuk általában a természetes prosztaglandinokéhoz, és különösen a PGEi hatásához hasonló. Az I általános képletű vegyületekkel végzett farmakológiái kísérletek azt mutatták, hogy az alkalmazott dózistól függően a vegyületek összehúzó hatást fejtenek ki a bélrendszer és a méh simaizomzatára, továbbá értágító és a gyomorsav kiválasztását gátló hatásúak. Továbbá — miként ezt még a későbbiekben részletesen ismertetni fogjuk — az I általános képletű vegyületek a fentiekben ismertetett hatásaikon túlmenően hörgőtágító hatást is mutatnak, így felhasználhatók az asztma vagy a légzőszervrendszer egyéb patológiás elváltozásainak kezelésére. Következésképpen az I általános képletű vegyületek jó eredményekkel használhatók fel az ember- és az állatgyógyászatban akár egyetlen izomer, akár izomerkeverék formájában olyan tünetek kezelésében, amelyeket a PGEi vegyülettel kedvezően befolyásolni lehet. Így például különösen jó eredményekkel hasznosíthatók az asztma vagy a légzőszervrendszer egyéb patológiás elváltozásainak kezelésére. Gyógyászati felhasználásra valamely I általános képletű tiszta izomert vagy izomerkeveréket a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé készítünk ki. Ezek a gyógyászati készítmények legalább egy I általános képletű vegyidetet tartalmazhatnak. Néhány év óta a prosztaglandinoknak egyre nagyobb a gyógyászati jelentőségük. Ismert módon a prosztagiandinok természetes vegyületek, amelyek emlős állatok szöveteiben fordulnak elő és amelyek közül számos vegyidetet izoláltak emberi spermából is. A prosztagiandinok hatása igen sokrétű, feltételezhetően azért, mert a 3’,5’-ciklusos adenozin-monofoszfát (szokásos rövidítéssel: ciklusos AMP) szintézisét befolyásolják. Kémiai konfigurációjuktól függően különböző gyógyászati hatást fejtenek ki, így például vérnyomáscsökkentő, vémyomásnövelő vagy rák edeni hatásúak, vagy — az adott testrésztől függően — a sima izomzatra ingerlő vagy elernyesztő hatást fejtenek ki, mindemellett ezek a hatások egymáshoz igen közeli dózisok esetében jelentkeznek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
