173342. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-halogenmetil-1,4-benzodiazepin előállítására
3 173342 4 génmetil-1,4-benzodiazepin vegyületeket úgy is előállíthatjuk [(a) eljárás változat], hogy a (III) általános képletű acildiaminokat, ahol R,, R2 és R3 a fent megadott jelentésű, foszforhalogenidekkel, így foszforpentakloriddal vagy foszforpentabromiddal, valamely közömbös oldószerben, így például benzolban, toluolban, széntetrakloridban, 1,2-diklóretánban vagy kloroformban, az oldószerek forráspontjának megfelelő hőmérsékleten (IV) általános képletű imidoilhalogenidekké, ahol Rí, R2, R3 és X a fent megadott jelentésű, alakítjuk, az oldószert, valamint a képződött foszforoxihalogenidet ledesztilláljuk, és a IV általános képletű imidoilhalogenidet elkülönítés nélkül, valamely alkalmas, közömbös oldószerben, így nitrometánban, nitroetánban, szulfolánban, előnyösen pedig nitrobenzolban oldjuk, Friedel—Crafts-katalizátorként alkalmazható Lewis-savak - így bórtrifluorid, bórtriklorid, alumíniumklorid, alumíniumbromid, titántetraklorid, óntetraklorid, antimonpentaklorid, vas(III)-klorid vagy cinkklorid — jelenlétében 20° és 80 °C közötti hőmérsékleten ciklizáljuk és az (I) általános képletű 2-halogénmetil-1,4-benzodiazepineket bázisokként vagy savaddíciós vegyületeikként izoláljuk. A reakciótermék feldolgozását, valamint az (I) általános képletű 2-halogénmetil-l,4-benzodiazepinek izolálását és tisztítását ismert módon végezzük. így például a reakcióoldatot jég hozzáadásával elbontjuk és a szerves fázist a vizes fázistól elkülönítjük. Ezt követően a szerves fázisból például híg sósavval a vegyületeket hidrokloridjaik alakjában extrahálhatjuk. Ezekből az oldatokból azután a szabad bázisokat elkülöníthetjük oly módon, hogy az alkalikus reakció eléréséig nátriumhidroxid-oldatot adunk az oldatokhoz. További tisztítás végett az (I) általános képletű 2-halogénmetil-l,4-benzodiazepineket valamely megfelelő oldószerben, például éterben, oldjuk, az oldatot telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot alkalmas oldószerben, így acetonban, felvesszük és a hidrokloridot éterben oldott hidrogénldorid hozzáadása útján kicsapjuk. Ezt követően a hidrokloridot valamely megfelelő oldószerből, így például etanolból, izopropanolból, acetonból, etilacetátból vagy ezeknek az oldószereknek az elegyéből átkristályosíthatjuk. Adott esetben ezeket a vegyületeket a fent leírt módon kapott nyers bázisokhoz hasonlóan megfelelő aktivitású, 10-30-szoros mennyiségű alumíniumoxidon vagy kovasavgélen, oldószerekkel, így benzollal, toluollal, éterrel, kloroformmal eluálva a szokásos módon kromatográfiás úton is tisztíthatjuk. Egyes esetekben előnyös lehet az, ha a (III) általános képletű acildiaminok (IV) általános képletű imidoilhalogenidekké való halogénezését két lépésben hajtjuk végre [(b) eljárásváltozat]. Ezt oly módon végezhetjük, hogy a (III) általános képletű acildiaminokat, ahol Rí, R2 és R3 jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, halogénező szerekkel, így foszforoxikloriddal, foszfortrikloriddal, tionilkloriddal, foszforoxibromiddal vagy foszfortribromiddal, valamely közömbös oldószerben, így benzolban, toluolban, xilolban vagy 1,2-diklóretánban, illetve feleslegben levő halogénező szerben 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten (V) általános képletű halogénacil-2 diaminokká, ahol Rí, R2, R3 és X jelentése a fenti, alakítjuk, a halogénező szert és az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig adott esetben előzetes tisztítás után, amely átkristályosítással történik, valamely közömbös oldószerben fos/ ' orpentahalogenidekkel, így foszforpentakloriddal v<tg>■ foszforpentabromiddal, reagáltatjuk. Ennél a reakciónál oldószerként például 1,2-diklóretán, széntetraklorid vagy kloroform alkalmazható és a reakció 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezhető. Ennek az eljárásváltozatnak az az előnye, hogy a halogénacildiamin közbenső tisztítása útján a melléktermékek elkülöníthetők. A (IV) általános képletű, rendkívül instabilis vegyületek jelenlétét IR-spektroszkópiás vizsgálatokkal igazoltuk. Az említett imidoilhalogenideknél nem jelentkeznek OH/NH-maximumok 3100—3700 cm-1 hullámszámtartományban, viszont megjelenik egy új C=N-sáv 1664 cm—1 hullámszámnál. Az ismert eljárással szemben az új eljárás előnye az, hogy alacsony hőmérsékleteken végrehajtható. A ciklizálás általában 2—4 óra alatt végbemegy. Az összesen 20 órára lerövidített reakcióidő alatt kevesebb zavaró és a kitermelést csökkentő mellékreakció lép fel. Ezt kifejező módon mutathatjuk be például a kitermelések összehasonlításával; amennyiben a (VI) képletű acildiamint a (VII) képletű 1,4-benzodiazepin-származékká az említett 2 221 558 számú NSZK- beli nyilvánosságrahozatali iratban leírt módon ciklizáljuk, ezt a vegyületet 25,5%-os kitermeléssel kapjuk, ezzel szemben az 1. példában leírt, találmány szerinti eljárással 50,2%-os, tehát körülbelül kétszeres kitermelést érünk el. A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak, az eljárás nem korlátozódik azonban csak a példákban leírt módszerekre. 1. példa 20 g Nx -(2’-f!uorbenzoil)-N2-metil-N2-(4’-klórfenil)-2-hidroxi-I,3-diaminopropánt, amelynek az olvadáspontja 105—107 °C, 100 ml 1,2-diklóretánban oldunk és 12,6 g foszforpentakloriddal 2 óra hosszat visszafolyatás közben együtt forralunk. Ezután az oldószert és a képződött foszforoxiklorídot vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml nitrobenzolban oldjuk, az oldathoz 16,6 g alumíniumkloridot adunk és az elegyet négy óra hosszat 70—75 °C-on melegítjük. Lehűlés után a reakcióoldatot (100 g/100 ml) jég/víz-elegyre öntjük és 200 ml éterrel hígítjuk. Az elegyhez 50 ml tömény sósavat adunk, az elegy rétegekre válik szét, amelyek közül a szerves fázist elkülönítjük és 50—50 ml (10%-os) sósavval háromszor extraháljuk. Az egyesített sósavas, vizes oldatokat 100 ml éténél extraháljuk és ezt követően jeges hűtés közben (25%-os) nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá az alkalikus kémhatás eléréséig. Az elkülönülő bázist 200 ml éterben felvesszük, az oldatot telített konyhasó-oldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 15 g maradékot kapunk, amelyet acetonban oldunk és az oldathoz éterben oldott hidrogénklorid-oldatot adunk. A kivált hidrokloridot acetonból átkrístályosítjuk. Ily módon 11,1 g7-klór-l-metil-2-klórmetil-5-(2’-fluorfe-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
