173333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás röntgenkontrasztanyagként használható trijódbenzolszármazékok előállítására
3 173333 4 általános képletű kettős savkloridot, ahol R.! jelentése a fenti, és B jelentése hidrogénatom vagy egy -COR2 képletű csoport, ahol R2 jelentése a fenti, egy A-NH2 általános képletű aminnal, ahol A jelentése a fenti, reagáltatunk, és abban az esetben, ha a kiindulási II általános képletű vegyület B szuszbsztituense hidrogénatom, a kapott vegyületet egy Cl-COR2 általános képletű savkloriddal vagy egy (R2C0)20 általános képletű savanhidriddel, ahol R2 jelentése a fenti, reagáltatjuk, és kívánt esetben elszappanosítjuk azokat az észter-csoportokat, amelyek a Cl—COR2 általános képletű reagensnek a vegyületben esetleg jelenlevő hidroxil-csoportokkal végbemenő reakciója során képződtek. A találmány szerinti eljárás tehát ugyanabból a kiindulási anyagból kiindulva kétféle módon foganatosítható. Eljárhatunk úgy, hogy egy B szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó II általános képletű kettős savklorídból előbb egy olyan IL általános képletű vegyületet alakítunk ki, ahol B jelentése —COR2 csoport, oly módon, hogy az =NH csoportot egy C1-COR.2 képletű reagenssel acilezzük, majd az acilezett kettős savkloridot egy A-NH2 általános képletű aminnal reagáltatjuk. A másik lehetséges reakcióút abból áll, hogy a B szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó II általános képletű kettős savkloridot egy A—NH2 általános képletű aminnal reagáltatjuk, majd az így kapott vegyület =NH csoportját acilezzük egy Cl—COR2 általános képletű reagenssel, végül az utóbbi reakció közben a különféle szubsztituensekben esetleg jelenlevő hidroxil-csoportokon képződő észtereket elszappanosítjuk. Az A-NH2 általános képletű vegyületek II általános képletű kettős savkloriddal való acilezését a savkloridok és aminok kondenzációjának szokásos körülményei között hajtjuk végre. így például a reakciót egy poláris oldószerben, így dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban vagy dioxánban, mintegy 15 °C-tól mintegy 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten, egy savmegkötő szer jelenlétében végezzük. Az e reakció vagy reakciók után kapott vegyületeket a továbbiakban N-alkilezhetjük vagy N-hidroxialkilezhetjük, vagy a szokásos módon sókat képezhetünk ezekből a vegylilétekből. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 2,4,6-trijód-5-acetamido-l,3-bisz-[(2,4,6-tríjód-3-N-h i d roxietil-karbamoil-5-karboxi-fenil)-karbamoil-metil-karbamoil J-benzol a) 2,4,6-trijód-5-acetamido-ízoftálsav-diklorid 150 g (0,252 mól) 2,4,6-trijód-S-amino- izoftálsav-dikloridot 300 ml dirr.ctil-ace tanúdban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 80 ml acetilkloridot, az elméletileg számított mennyiség négyszeresét. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük jeges vizes hűtőben hűtve. Ezután 1,5 liter vízre öntjük, a kapott anyagot kiszűrjük, vízzel kétszer mossuk, majd 45 °C-on szárítószekrényben megszárítjuk. A cím szerinti vegyület 159 grammját kapjuk. Hozam: 99%. A kapott termék tisztaságát az alábbi vizsgálatokkal ellenőriztük: Szílikagél lemezen végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat 60:25:20 arányú benzol-2-metiletilketon-hangyasav eleggyel futtatva: a nem acilezett termék Rf értéke 0,90, az acilezett termék Rf értéke 0,85. Jód-titrálás: 99% Klór-titrálás: 99%. b) Az a) bekezdés szerint előállított kettős savklorid 158 grammját (0,249 mól) hozzáadjuk 328 g (0,498 mól) 2,4,6-trijód-3-N-hidroxietil-karbamoil-5- -aminoacetamido-benzoesav, 650 ml dimetil-acetamid és 140 ml trietilamin keverékéhez. A reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük 50 °C-on. Ezután a reakcíóelegyet 3,3 liter vízbe öntjük, és a terméket tiszta sósavval kicsapjuk. A kiszűrt anyagot vízzel mossuk és újra oldjuk 2 n nátriumhidroxidban. A pH-t 6 és 7 közé állítjuk be ecetsavval, és az oldatot aktív szénnel derítjük 60 °C-on 1 éjszakán át. Ezután az aktív szenet kiszűrjük, és az oldatban levő vegyületet tiszta sósavval kicsapjuk. A terméket kiszűrjük, vízzel kétszer mossuk és szárítószekrényben megszárítjuk. 103 g terméket kapunk. Hozam: 22%. c) Tisztítás nátriumsón keresztül A b) bekezdés szerint előállított vegyület 55 grammjához 165 ml vizet adunk, és 17 n nátriumhidroxiddal 7 és 8 közé állítjuk be a pH-t. Az anyagot 85 °C-ra melegítjük fel, és 275 g 17 n nátriumhidroxidot adunk hozzá. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük le, és kristályosítás végett állni hagyjuk hűtőszekrényben 1 éjszakán át. A kristályosodást az edény falának kapargatásával indítjuk meg. Szűrés után a kapott terméket 10 n nátriumhidroxiddal kezeljük, majd 150 ml vízzel oldjuk és tiszta sósavval kicsapjuk. A kicsapódott termékei kiszűrjük és vízzel egyszer mossuk, a kapott terméket szárítószekrényben megszárítjuk. 20 g krémszínű vegyületet kapunk. A kapott termék tisztaságát az alábbi vizsgálatokkal ellenőriztük: Szilikagé! lemezen végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat, a futtatószer 25:35:40 arányú etilacetát-ízopropanol-ammónia elegy: a kiindulási amin Rf értéke 0,40, a kettős savklorid Rf értéke: 1,00, a termék Rf értéke 0,30. Jód-titrálás: 101% Titrálás nátrium-metoxiddal: 100%. 2. példa 2,4,6-t rij ód -5-acetamido-1,3-bisz-[(2,4,6-trijód-3- -metil-karbamoii-5-karboxi- fenil)-karbamoil-metil-karbamoilj-benzoi Ezt a vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy az 1. példa a) bekezdése szerint előállított savkloridot az 1. példa szerinti módon 2,4,6-trijód-3-metil-karbamoil-5- -aminoacetamido-benzoesawal kondenzáljuk dimetil-ace tanúdban. A kapott termék tisztaságát az alábbi vizsgálatokkal ellenőriztük: Szilikagél lemezen végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat, futtatószer 25:30:40 arányú etilacetát-izopropanol-ammónia elegy: a kiindulási amin Rf értéke 0,6, a termék Rf értéke 0,55- Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat 50:25:13 arányú butanol-víz-ecetsav keverék futtatóeleggyel: a kiindulási amin Rf értéke 0,2, a termék Rf értéke 0,15. Jód-titrálás: 100,2% Titrálás nátrium-metoxiddal: 99%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
