173324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására 6-acilamido penicillánsav-szulfoxid-észterekből
7 173324 8 a penicillin 6-acilamido oldalláncát, amely az átrendeződést követően a dezacetoxicefalosporin 7-acilamido oldallánca lesz, a jól ismert oldallánc hasító reakcióval távolíthatják el, melynek során foszforhalogenidet, például foszforpentkloridot használnak, amint Chauvette a 3 549 628 sz. amerikai szabadalmi leírásban ismertette. Az oldallánc hasítását követően a kapott 7-amino-dezacetoxicefalosporánsav-észter 7-helyzetben a kiválasztott karbonsavval acilezhető, hogy a kívánt 7-acilamido-dezacetoxicefalosporánsav-észtert kapjuk. Az észter-csoport ezután eltávolítandó, hogy az antibiotikus vegyületet kapjuk. Hasonlóképpen a 6—APS-észter 6-amino-csoportjának védésével képződött 6-védett-aminopenicillánsavészter oxidálható a szulfoxiddá, a szulfoxid átrendezhető a jelen eljárás szerint, és a 7-védett-amino-dezacetoxicefalosporánsav-észter termék védőcsoportját eltávolíthatják, acilezhetik a kívánt karbonsavval, és az észtert elbonthatják, hogy a kívánt antibiotikus terméket kapják. A jelen eljárás kivitelezése során a penicillin kiindulási vegyületet, a 6-amino-védett-penicillánsavat vagy a 6-acilamido-penicillánsavat először észteresítjük, hogy a 3-karboxil-csoportot védjük, és ezután az észtert oxidáljuk, hogy a szulfoxidhoz jussunk. Amint a szakterületen ismeretes, penicillin-szulfoxidokat a penicillin vegyületet egy iners oldószerben egy szervetlen oxidálószerrel, mint a meta-perjódsav, vagy inkább egy szerves peroxiddal, mint a perecetsav, perbenzoesav, vagy szubsztituált perbenzoesawal, mint a m-klór-perbenzoesav, reagáltatva állíthatunk elő. A 6-acilamido-penicillánsav-észter-szulfoxidot feloldjuk, vagy legalább részben oldjuk 1,1,2-triklóretánban, olyan mennyiségben, hogy 0,05 és 0,5 mól közötti koncentrációt érjünk el. Ezután hozzáadjuk a diklórmetánfoszfonsav-amin-sóját, olyan mennyiségben, hogy körülbelül 0,005 és 0,05 mól közötti koncentrációt kapjunk. A reakcióelegyet ezután a visszaforralási hőmérsékleten melegítjük három-négy órán át. A visszaforralási szakasz alatt az oldószerből és vízből keletkező azeotropot összegyűjtjük egy vízleválasztó feltétben, melyből a víznél nehezebb oldószert visszavezetjük a reakcióedénybe. A reakciót folytatva az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük le, és bepároljuk, előnyösen vákuumban. Hűtésre, vagy egy olyan szerves oldószer, például metanol vagy etanol, hozzáadására, melyben a termék gyakorlatilag oldhatatlan, a reakciótermék kiválik. A reakcióterméket kiszűrjük, és átkristályosítással tisztítjuk, ha szükséges. Bár az eljárást előnyösen a reakcióelegy visszaforralási hőmérsékletén végezzük, végezhető 90 °C és 125 °C közötti hőmérsékleten is. A visszaforralási hőmérsékletnél alacsonyabb hőmérséklet esetén a reakcióelegyet hosszabb ideig kell állni hagyni, hogy biztosítsuk a reakció tökéletes végbemenetelét és a maximális hozamot. Az 1,1,2-triklór-etán visszaforralási hőmérsékleténél magasabb reakcióhőmérséklet a légköri nyomásnál nagyobb nyomáson érhető el. Egy ajánlott megvalósítási módszer szerint p-nitrobenzü-6-fenoxi-acetamido-peniciIlanát-szulfoxidot feloldunk annyi 1,1,2-triklóretánban, hogy körülbelül 0,11 mólos koncentrációt érjünk el, és olyan mennyiségű piridinium-diklórmetánfoszfonátot adunk hozzá, hogy 0,01 mólos koncentrációt érjünk el. A reakcióelegyet ezután 4 órán át a visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük. A forralási periódus alatt a reakcióban keletkező vizet az oldószerrel képzett azeotropként kidesztilláljuk, és egy visszafolyató hűtő és egy vízleválasztó feltét segítségével összegyűjtjük. A reakciót követően az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és rotációs bepárlón betöményítjük. A betöményített reakcióelegyhez etanolt adunk, hogy a p-nitrobenzil-7-fenoxi-acetamido-dezacetoxicefalosporanátot kristályos csapadékként kapjuk meg. A terméket szűréssel vagy más alkalmas módszerrel elkülönítjük, etanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk. Egy másik megoldás szerint 2,2,2-triklóretil-6-fenil-acetamido-penicillanát-szulfoxidot annyi 1,1,2-triklóretánban oldunk, hogy a szulfoxid koncentrációja körülbelül 0,1 mólos legyen, és annyi piridinium-dildórmetánfoszfonátot adunk a reakcióelegyhez, hogy körülbelül 0,01 mólos koncentrációt érjen el. A reakcióelegyet ezután a visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük 3-5 órán át, amíg a reakcióban keletkező víz azeotropként kidesztillál, és egy vízleválasztó feltétben összegyűlik. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert ledesztilláljuk, hogy töményített reakcióelegyet kapjunk. A reakcióelegy szárazra is párolható, hogy reakciótermék maradékot nyerjünk. Az átrendeződési terméket, a 2,2,2- -triklóretil-7-fenilacetamido-dezacetoxicefalosporanátot azután megfelelő oldószerrel, például metanollal vagy etanollal való mosással tisztítjuk, és tovább átkristályosítással tisztítható. Amint előzőleg már említettük, az átrendeződési termék, a dezacetoxicefalosporánsav-észter észter-csoportja lehidrolizálható, hogy dezacetoxicefalosporánsavat nyerjünk, ha a 6-acilamido-penicillánsav-észter-szulfoxidban a kívánt oldalláncot alkalmaztuk. Ha az átrendeződési terméken nem a kívánt 7-acilamido oldallánc van, akkor az átrendeződési terméket először a jól ismert oldallánc lehasító reakció reakciókörülményei között reagáltatjuk, hogy a 7-amino-dezacetoxicefalosporánsav-észtert kapjuk, amelyet azután 7-helyzetben egy karbonsavszármazékkal acilezünk, hogy a kívánt cefalosporin-észtert kapjuk. Ezután az acilezési termékről az észter-csoportot eltávolítjuk, hogy a kívánt antibiotikumhoz jussunk. A jelen eljárás, amelyre az 1,1,2-triklóretán oldószer és a tercier gyűrűs aminokkal és diklórmetánfoszfonsawal képzett savas sók újszerű egyedülálló kombinációja jellemző, dezacetoxicefalosporánsav-észterek javított hozamait eredményezi. Amint az 1. táblázatban látható, ahol termelési adatokat adunk meg a jelen eljárás előnyös savas só katalizátorának alkalmazásával a szakterületen szokásos oldószerekben végzett reakciókra, a hozamok lényegesen kisebbek, mint a jelen javított eljárás során 1,1,2-triklóretán oldószer használatával kapott hozamok. A jelen eljárás szerint kapott hozamok lényegesen nagyobbak, mint azok, amelyeket a 3 725 397 sz. amerikai szabadalmi leírásban ismertetett savkatalizátorok amin-sóinak alkalmazásával kaptak. A jelen javított eljárás különösen értékes a cefalexin ipari méretben gyártott antibiotikum előállításánál. A cefalexin olyan többlépéses eljárással állítható elő, amelyben a V-penicillin-szulfoxid-észterének átrendeződése is szerepel. Az átrendeződött észtert, a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
