173324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására 6-acilamido penicillánsav-szulfoxid-észterekből
9 173324 10 7-fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav egy észterét, azután egy oldallánc lehasító reakciónak vetjük alá, hogy a 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-észter magot kapjuk, amelyet azután egy aminovédett p-fenilglicin származékkal acilezünk, hogy az amino-védett cefalexin-észtert nyerjük. Az aminovédőcsoportot és az észter védőcsoportot eltávolítjuk, hogy a cefalexinhez jussunk. Ebben, az értékes cefalexin antibiotikum ipari méretben való gyártására szolgáló többlépéses eljárásban a jelen gyűrűbővítési eljárás kivitelezésével megvalósítható jelentős hozamnövekedés az antibiotikum megnövelt hozamát is eredményezi. Az eljárás további szemléltetése céljából a következő példákkal szolgálunk. 1. előállítás Piridinium-diklórmetánfoszfonát előállítása. 32 ml (0,4 mól) kloroform, 17,6 ml (0,2 mól) foszfortriklorid és 53,o g (0,4 mól) alumíniumkloríd jól kevertetett elegyét 2 órán át visszaforraljuk, és ezután szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet 140 ml diklórmetánba öntjük, és az oldatot —30 °C-ra hűtjük. Élénk keverés közben 52 ml (2,88 mól) vizet adunk cseppenként hozzá, mialatt a hőmérsékletet 5 °C alatt tartjuk. A víz adagolását követően a reakcióelegyet körülbelül 20 °C-ra melegítjük, és fél órán át kevertetjük. A csapadékként kiváló alumíniumklorid-hexahidrátot kiszűrjük, és a szűrőn háromszor 100 ml diklórmetánnal mossuk. A mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel. Az elegyhez 8 ml (0,44 mól) vizet adunk, majd ezután 1 órán át visszaforraljuk, és utána éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet rotációs bepárlón bepároljuk, hogy eltávolítsuk a diklórmetánt. A szilárd maradékot 100 ml acetonban oldjuk, és az acetont bepárlással eltávolítjuk. A visszamaradó halványsárga szirupot 100 ml acetonban oldjuk, és az oldószert ismét eltávolítjuk rotációs bepárlón való bepárlással. A szirupot újra oldjuk 100 ml acetonban, és az oldatot 0°C-ra hűtjük. A hideg oldathoz körülbelül 16 ml piridint adunk cseppenként, amíg további csapadék nem keletkezik. A piridinium-diklórmetánfoszfonát nehéz, szemcsés, fehér kristályait kiszűrjük, és acetonnal mossuk. A sót vákuumban szárítjuk. 40,54 g fehér, szemcsés kristályt kapunk, amely 83,1 százalékos hozamnak felel meg. A só kloridion-mentes, amint az ezüstnitrátos vizsgálat bizonyítja. 1. példa Penicillinek gyűrűbővítése piridinium-diklórmetánfoszfonáttal, 1,1,2,triklóretánban. Egy hőmérővel, visszafolyató hűtővel és Dean- Stark vízleválasztó feltéttel ellátott 300 ml-es háromnyakű gömblombikba bet öltünk 100 ml 1,1,2-triklóretánt, 5,0 g (10 mmól) p-nitrobenzil-6-fenoxiacetamido-penicillinát-szulfoxidot és 0,25 g (1 mmól) piridinium-diklórmetánfoszfonátot. A reakcióelegyet 4 órán át melegítjük a 114 °C-os visszaforralási hőmérsékleten. A visszaforralás ideje alatt körülbelül 0,2 ml víz gyűlik össze a vízleválasztó feltétben. A reakciót követően az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, és 40-50 °C hőmérsékletű vízfürdővel melegített rotációs bepárlón betöményítjük körülbelül 10-15 g súlyú maradék eléréséig. Az oldószert, az 1,1,2-triklóretánt összegyűjtjük, és eltesszük újrafelhasználás céljára. Az oldószer körülbelül 90 százalékos visszanyerését érjük el. A reakciótermék maradékot úgy kristályosítjuk, hogy élénk keverés közben 50 ml 3A minőségű* denaturált alkoholt adunk hozzá. A kristályos terméket, a p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-dezacetoxicefalosporanátot kiszűrjük, és a szűrőn 50 ml 3A minőségű denaturált alkohollal mossuk. A lemosott terméket utána vákuumban 50-60 °C-on állandó súlyig szárítjuk. A kapott termék 4,09 g (84,5 százalékos hozam). A termék körülbelül 188-189 °C-on olvad. 2. példa 10,0 g p-nitrobenzil-6-fenilacetamido-penicillinát-szulfoxid 175 ml 1,1,2-triklóretánnal készített oldatához 0,5 g (2 mmól) piridinium-diklórmetánfoszfonátot adunk, és az elegyet 3 órán át a visszaforralás hőmérsékletén melegítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük körülbelül 28 g súlyig, és 100 ml metanolt adunk a koncentrátumhoz. A felhígított koncentrátumot 0°C-ra hűtjük, és a kicsapódó terméket kiszűrjük. A terméket a szűrőn 60 ml hideg metanollal mossuk, és levegőn szárítjuk. Az így kapott termék, a p-nitrobenzil-7-fenilacetamido-dezacetoxicefalosporanát 7,87 g (81,7 százalékos hozam) fehér szilárd anyag, amely 226—226,5 °C-on olvad meg. A hígított reakcióelegy szűrletének vékonyrétegkromatogramja azt mutatja, hogy a szűrletben legalább 5 százalék további termék van. 3A minőségű denaturált alkohol: 100 térfogat 15,56 °C-on (60 °F) 95 tf%-os etanol és 5 térfogat nyers ipari metanol elegyítésével készített denaturált alkohol. (USA szabvány). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás II általános képletű 7-acilamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-észterek előállítására I általános képletű 6-acilamido-penam-3-karbonsav-szulfoxid-észterek iners oldószerben savas katalizátor jelenlétében történő melegítésével, ahol R önmagában ismert acílcsoport, előnyösen fenoxi-acetil- vagy fenilacetilcsoport, és R’ valamely könnyen lehasítható észterképző csoport, előnyösen p-nitrobenzilcsoport, azzal jellemezve, hogy a penam-3-karbonsav-szulfoxid-észtert 1,1,2-triklóretánban és diklórmetánfoszfonsav és piridin, kinolin. izokinolin vagy ezek metil-szubsztituált szarmazékamax sója jelenlétében melegítjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7- fenoxiacetamido- 3- metil- 3- cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-fenoxiacetamido-penam-3-karbonsav-szulfoxid-p-nitrobenzilésztert piridinium-diklórmetánfoszfonát és 1,1,2-triklóretán jelenlétében melegítünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
