173324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására 6-acilamido penicillánsav-szulfoxid-észterekből

5

173324

6

1. táblázat

p-nitrobenzil-6-fenoxi-acetamido-penicillanát-szulfoxid átrendeződése

piridinium-diklórmetánfoszfonáttal különböző oldószerekben

Oldószer

Reakció- Idő Százalékos A termék1-hőmérséklet (óra) (T °C)

hozam1

olvadáspontja °C

Metil-izobutil-keton

116

2,5

72,4

183,5

n-Butilacetát

127

1

72,2

181,5-3,5

Dioxán

101

10

75,5

185-7

Toluol

111

4

74,3

187-9

p-nitrobenzil-7-fenoximetil-3-metil-3-cefém-4-álát.

szerepe a karboxil-csoportnak zált átrendezés alatti védelme,

A penicillin-szulfoxid átalakítására szolgáló jelen javított eljárás gyakorlatban minden penicillin átalakítására alkalmas. Például az itt említett 3 275 626; 3 725 397 és 3 591 585 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetettekre is. A találmány szerinti eljáráshoz felhasználható penicülinekre példák az I általános képletű vegyületek, ahol R rövidszénláncú alkil-, például metil-, etilvagy heptil-; helyettesített alkil-, például cianometilvagy klórmetil-csoport, az olyan penicillinek,

ahol R benzil-csoport, például G-penicillin (benzilpenicillín), fenoxi-penicillin (V-penicillin);

ahol R feniltiometil-csoportot jelent, pl. fenilmerkapto-penicillin;

vagy R lehet fenil- vagy szubsztituált fenil-csoport, például 6-benzamido-penicillin vagy 6-(2,6-dimetoxi-benzamido)-penicillin ;

vagy R jelenthet olyan heterociklusos metil-csoportot, mint a 2-tienil-metil-, 2-furil-metil-, 3-tienil-metil-csoport és hasonlók;

vagy R jelenthet a III általános képlettel ábrázolt a-szubsztituált benzil-csoportot,

ahol Z egy olyan amino-csoportot jelent, amely egy védőcsoporttal, például egy olyan uretán típusú védőcsoporttal, mint a terc-butiloxikarbonil-csoport, a triklóretoxikarbonil-csoport, a ciklohexiloxikarbonilcsoport és a hasonló uretán típusú védőcsoportok; vagy más olyan amino-védőcsoporttal, mint a tritilcsoport vagy egy olyan haloacetil-csoport, mint a klóracetil-csoport, van szubsztituálva; vagy Z karboxil- vagy szulfo-, — S03H, csoportot jelent, amelyek mindegyike észterezéssel van védve;

vagy Z lehet például olyan hidroxil-csoport, amely egy könnyen hidrolizáló hidroxil-védőcsoporttal, például a formil-, acetil- vagy propionil-csoporttal vagy rövidszénláncú halogénezett alkánsawal képzett észterként van védve.

A szakterületen ismert más penicillinek, például a „hetacillin” és N-nitrozo-hetacillin is használható az eljáráshoz.

A kiindulási penicillint, mint a szakterületen a penicillin-szulfoxidok dezacetoxicefalosporinokká való átalakítása során, úgy itt is valamilyen észter formájában alkalmazzuk. Sokféle penicillin-észter ismeretes, és használható ebben az eljárásban. Az észter

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

tokát olyanok közül kell kiválasztani, melyek gyorsan képződnek, és könnyen lehasíthatók a cefalosporin átrendeződési termékről. A könnyen lehasadó észter csoportokra példák, melyek penicillin-szulfoxid-észterként alkalmazhatók, a halogénezett szénhidrogén-észter-csoportok, mint a 2,2,2-triklóretil-; az aril-metil-csoport-típusúak, mint a benzil-, p-nitrobenzil-, 3,5-dimetoxi-benzil-csoport; a diarilmetil-csoporttípusúak, mint a difenilmetil-(benzhidril-), a 3,5-dimetoxibenzhidril-, a 4,4-dimetoxibenzhidril- és hasonló észterek; az imidometilészterek, például azok az I általános képletű vegyületek, ahol R’ ftálimidometilvagy szukcinimidometil-csoportot jelent; az elágazó szénláncú alkil-, alkenil- és alkinil-észter-csoportok, például a 4—6 szénatomszámú terc-alkilészter-csoportok, mint a tercier-butil- és tercier-pentil-, az 5-7 szénatomszámú tercier-alkenil- és az 5—7 szénatomszámú tercier-alkinil-csoportok, mint 1,1 -dimetil-2- -propenil-, l,l-dimetil-2-butenil-, 1,1-dimetil- 2-propinil-, 1,1 - dimetil-2-pentinil- és hasonlók.

A penicillin-mag, a 6-amino-penicillánsav (6-APS) is könnyen hozzáférhető! penicillin kiindulási vegyület, mely a jelen eljárás során felhasználható. Ha ezt használjuk kiindulási anyagként, a 6-amino csoportot és a 3-karboxil-csoportot ugyanúgy kell védeni, mint a többi szabad amino-csoporttal rendelkező penicillin kiindulási vegyületet. A 6-APS 6-amino-csoportjának védésére a szakterületen alkalmazott védőcsoportok széles skálája használható. Lehet a védőcsoport például olyan uretán típusú védőcsoport, mint a tercifr-butil-oxikarbonil-, a triklóretoxikarbonil-, a benziloxikarbonü-csoport és hasonlók. Olyan aril-ínetil amino-védőcsoportok is használhatók, mint a tritil-csoport. További alkalmas védőcsoport a 6—APS 6-amino-csoportja részére a formil-csoport, melynek az I általános képlet akkor felel meg, ha R hidrogént jelent.

A jelen eljárás kivitelezésénél a szakmában járatosaknak fel kell ismémiök, hogy a penicillin kiindulási vegyület 6-acüamido-csoportja lesz a cefalosporin átrendeződési termék 7-acilamido-oldallánca. Ha a penicillin 6-acilamido-csoportja a cefalosporin kívánt oldallánca, az észter-csoport eltávolításával a kívánt terméket adja szabad savként. A penicülin kiindulási vegyület 6-acilamido oldalláncát alkalmasság vagy könnyű hozzáférhetőség szempontjából alternative lehet megválasztani. Ha az utóbbi eset áll fenn, akkor

3