173324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására 6-acilamido penicillánsav-szulfoxid-észterekből
3 173324 4 cefalosporin vegyület 7-fenoxi-acetil-oldalláncát azután a jól ismert oldallánc-lehasító reakciókörülmények alkalmazásával távolítjuk el, hogy a cefalosporin-mag-észtert, a 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsav egy észterét kapjuk. A gyűrűbővített intermedier észter például iners oldószerben foszforpentakloriddal reagáltatható, hogy az imido-klorid képződjék, amely egy rövidszénláncú alkohollal instabil imino-észtert képez. Az imino-észter a 7-fenoxi-acetil oldallánc N-dezacileződését okozva a 7-amino-mag-észter képződése közben bomlik ki. Az észtert azután megfelelően védett fenilglicin származékkal acilezzük, hogy a 7-fenilglicin-amido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-észtert, a 7-helyzetben levő amino-csoportján védett észtert kapjuk. Az amino-védőcsoportot és a C4 karboxil-csoport észter csoportját eltávolítjuk, a cefalexin antibiotikumot kapjuk. A cefalexin antibiotikum ipari fontosságát figyelembe véve termelésében fokozott hozam iránti szükséglet áll fenn. Az antibiotikum előállítására szolgáló egész eljárásban a fő lépések egyike a peni Ciliin-szulfoxid gyűrűbővítési reakciója. Ennek megfelelően a gyűrűbővítési eljárással előállított intermedier dezacetoxicefalosporin javított hozama növekvő hozamokhoz vezet az antibiotikum termelésében is. Az eljárás szerint az I általános képlettel ábrázolt 6- acilamido-penicillánsav-észter-szulfoxidot — ahol R karbonsavból levezethető acil-csoportot és R’ karbonsav védőcsoportot jelent — 1,1,2-triklóretán oldószerben diklórmetánfoszfonsav gyűrűs tercier amin bázissal képezett sójának jelenlétében melegítjük, hogy a II általános képlettel ábrázolt 7- acilamido-dezacetoxicefalosporánsav-észtert (7-acilamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-észtert) kapjuk. A diklórmetilfoszfonát sók előállítására használt gyűrűs tercier bázisok piridin, kinolin, izokinolin, valamint ezek rövidszénláncú alkil-csoporttal szubsztituált származékai, mint például a 4-metil-piridin, a 3-etil-piridin, a metilezett kinolinok, a metilezett izokinolinok és hasonló gyűrűs tercier aminok. A jelen eljárás során előnyösen használható só a diklórmetánfoszforsavból és piridinből képződő piridinium-diklórmetánfoszfonát. A diklórmetánfoszfonsav sóit az 1973. április 3-án közzétett 3 725 397 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint készítik. Ezek az amin-sók a Morin és Jackson által a 3 275 626 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett átrendeződési folyamathoz szükséges savas katalizátorként működnek. Az előbb említett amin-sókkal kapcsolatban használt 1,1,2-triklóretán oldószer olyan tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek páratlanul alkalmassá teszik az ipari méretben végzett penicillin-szulfoxid átrendeződésnél. Az 1,1,2-triklóretán forráspontja például 114 °C körül van. Ez a fonáspont a visszafolyatási hőmérsékleten olyan reakcióhőmérsékletet biztosit, amely lehetővé teszi, hogy az átrendeződés elfogadhatóan rövid idő (3-4 óra) alatt végbemenjen. Ennek az oldószernek egy másik fontos sajátsága, amelyet a fejlesztés céljából felhasználnak az átrendeződési fo2 lyamatban, hogy vízzel 86 °C forráspontú azeotropot képez. Az azeotrop körülbelül 16,4 százalék vizet tartalmaz. Ennek megfelelően a reakcióban keletkező víz gyorsan eltávolítható a reakcióelegyből, és meggátolja a melléktermékek képződését, amelyek másképpen képződnének, ha huzamosabb ideig maradna víz a reakcióelegyben. Ennek az oldószernek további előnye az is, hogy körülbelül 85—90 százalék hozammal könnyen visszanyerhető, és miután visszanyerték, újra felhasználható. Az 1,1,2-triklóretán ipari méretben hozzáférhető oldószer, amelynek megfelelő stabilitása van ipari méretben végzett gyűrűbővítési eljárásnál való felhasználáshoz. Mind a kiindulási 6- acilamido-penicillánsav-észter-szulfoxidok, mind az átalakulási termékek, a dezacetoxicefalosporin-észterek oldódnak az oldószerben. Továbbá az átalakulási termék általában könnyűszerrel kinyerhető a reakcióelegyből. Az eljárás kivitelezése során a penicillin-szulfoxid és az amin-só koncentrációja változó lehet a reakcióoldószerben, az 1,1,2-triklóretánban. Bizonyos koncentrációk azonban előnyösebbek. Például jobb hozamok érhetők el, ha a penicillin-szulfoxid-koncentráció körülbelül 0,05—0,5 mólos, és előnyösen körülbelül 0,11 mólos, míg az amin-só körülbelül 0,005 és 0,05 mólos koncentrációban van jelen. Ha az eljárást a fentebb leírt körülmények között hajtjuk végre, akkor az a gyűrűbővített cefalosporin átrendeződési termékek megnövekedett hozamát eredményezi. Általában az elért megnövekedett hozamok 5—10 százalékkal magasabbak, mint a szakirodalomban közölt, más savkatalizátorokkal és különböző oldószerekkel kapott hozamok. Ezek a megnövekedett százalékos hozamok nagyon jelentős gazdaságossági javulást jelentenek a korábbi ipari eljárásokhoz viszonyítva. A jelen eljárás szerint nyert dezacetoxicefalosporinok megnövekedett hozamai részben a melléktermékek eliminációjának köszönhetők, amelyek a korábbi gyűrűbővítési eljárásokban rendszerint képződtek. Például Morin és Jackson azt állítják a 3 275 626 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, hogy 7-acilamido-3-exometilén-cefám-4-karbonsav-észterek vannak a leírt átrendeződés során képződött cefalosporin vegyületek között. A melléktermék 7- acilamido-3-hidroxi-3-metil-cefám-4-karbonsav-észterek is képződnek. Általában mindkét féle melléktermék jelentős mennyiségben képződhet az ismert gyűrűb ővítési eljárásokban. Az 1. táblázat alább a 3 725 397 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett oldószerekben végzett átrendeződés során piridinium-diklórmetánfoszfonát alkalmazásával kapott eredményeket tartalmazza. A táblázatban közölt termelési adatokat p-nitrobenzil-6-fenoxi-acetamido-penicillanát-szulfoxidnak p-nitrobenzil-7- fenoxi-acetamido-3- -metil-cefém-4-karboxiláttá való átrendeződése során kaptuk. A felsorolt oldószerrel végzett valamennyi reakcióban a dildórmetánfoszfonsavból és piridinből keletkező sót az ajálott koncentrációtartományban használtuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
