173318. lajstromszámú szabadalom • Acetanilid-származékokat tartalmazó mikrobicid szerek és eljárás a hatóanyag előállítására
5 173318 6 gokkal szemben közömbös oldó- vagy hígítószerben vagy ilyen szer jelenléte nélkül végezzük. Oldó- vagy hígítószerekként a következő anyagok jönnek számításba: alifás vagy aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, xilolok, petroléter; halogénezett szénhidrogének, így klórbenzol, metilénklorid, etilénklorid, kloroform; éterek és éterszerű vegyületek, így dialkiléterek, dioxán, tetrahidrofurán; nitrilek, így acetonitril; N,N-dialkilezett amidok, így dimetilformamid, dimetilszulfoxid, ketonok, így metiletilketon és ilyen oldószerek egymással alkotott elegyei. A reakció hőmérséklete 0 °C és 180 °C, előnyösen 20 °C és 120 °C közötti. Egyes esetekben előnyös valamely savmegkötő szer, illetve kondenzálószer alkalmazása. Erre a célra tercier aminok, így trialkilaminok (például trietilamin), piridin és piridinbázisok, vagy szervetlen bázisok, így alkálifémek és alkáliföldfémek oxidjai és hidroxidjai, hidrogénkarbonátjai és karbonátjai, valamint nátriumacetát jönnek számításba. Savmegkötő szerként emellett még a (II) általános képletnek megfelelő mindenkori anilin-származék is szolgálhat, felesleges mennyiségben alkalmazva. A (II) általános képletű vegyületekből kiinduló a) eljárás változat savmegkötő szerek nélkül is elvégezhető, emellett egyes esetekben ajánlatos nitrogéngáz átvezetésével a fejlődő halogénhidrogént eltávolítani. Más esetekben igen előnyös dimetilformamid hozzáadása, amely katalizálja a reakciót. A (II) általános képletű közbenső termékek előállítására vonatkozó részleteket az anilino-alkánkarbonsavészterek előállítására leírt módszerekből ismerhetjük meg. Ezeket a részleteket a következő irodalmi helyek ismertetik : J. Org, Chem. 30, 4101 (1965), Tetrahedron 1967, 487, Tetrahedron 1967, 493. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben CHj + | X=— CH—, egy aszimmetrikus szénatomot (i) tartalmaznak. Ezek a vegyületek szokásos módon optikai antipódokra hasíthatok. Az enantiomer D-formákat tartalmazó készítmények erősebb mikrobicid hatással rendelkeznek. A találmány keretében az olyan vegyületeket tartalmazó szerek részesülnek előnyben, amelyek az (I) képletű hatóanyag D-konfigurációjú alakját tartalmazzák. Ezek a vegyületek etanolban vagy acetonban való mérésnél rendszerint negatív forgásszöget mutatnak. A tiszta optikai D-antipodok előállításához például a (VI) általános képletű racém vegyületet, ahol R,, R2, R7 és Rg az (I) általános képletnél megadott jelentésű, állítjuk elő és azután önmagában ismert módon valamely N-tartalmú optikailag aktív bázissal a megfelelő sóvá alakítjuk. A kapott só frakcionált kristályosításával és az optikai D-antipódokkal dúsított (VI) általános képletű sav felszabadításával, adott esetben a sóképzés, kristályosítás és a (VI) képletű a-anilinopropionsav felszabadításának megismétlésével (esetleg többszöri megismétlésével), lépésenként a tiszta D-alakot kapjuk. Ebből azután a szokásos módon, például sósav vagy kénsav jelenlétében, metanollal vagy etanollal a (II) általános képletnek az alapját képező észter optikai D-konfigurációját állítjuk elő, vagy az NH(R")(R'’') képletnek megfelelő aminnal a (II) általános képletnek megfelelő amidot állítjuk elő, előnyösen savhalogeniden keresztül. Optikailag aktív szerves bázisként például a-feniletilaminjön számításba. A frakcionált kristályosítás helyett a (VII) általános képletű enantiomer D-alakot is előállíthatjuk, ha a természetesen előforduló L-alanin amino-csoportját diazotáljuk sósav vagy brómhidrogén jelenlétében és ezzel N2-lehasítás közben a halogénatomot az L-konfiguráció megtartása mellett kicseréljük, amelyet azután metanollal vagy etanollal észterezünk és ezt a vegyületet a (VIII) általános képletű anilinnal reagáltatjuk, mimellett a (VII) képletű D-konfigurációvá való inverzió túlnyomó részben megtörténik (J. Am. Chem. ,Soc. 76, 6056). Értelemszerűen azok az amidok is előállíthatok ily módon, amelyek R3=—CON(R")(R"') csoporttal rendelkeznek. Az említett optikai izomériától függetlenül a fenil—N< tengely körül egy atropizoméria észlelhető azokban az esetekben, ahol a fenilgyürű legalább 2,6- -helyzetben és egyidejűleg ehhez a tengelyhez aszimmetrikusan (adott esetben tehát más szubsztituens jelenléte útján is) helyettesítve van. Ezt a jelenséget az N-atomra pótlólag bevitt —X—R3 és —CO-^CH2Y gyökök szférikus gátlása határozza meg. Az említett optikai izomériától függetlenül továbbá abban az esetben, ha R4=alkenil-csoport, egy cisz/transz-izoméria jelentkezhet a kettőskötésen. Amennyiben nem végzünk a tiszta izomerek elkülönítését célzó szintézist, rendszerint olyan terméket kapunk, amely két optikai izomer, két atropizomer, két cisz/transz-izomer vagy e lehetséges izomerek elegye. Az enantiomer D-alak alapjában véve kedvező fungicid hatása (a D,L-alakkal vagy az L-alakkal összehasonlítva) azonban megmarad és nem befolyásolja azt az atropizoméria vagy a cisz/transz-izoméria. A következő példák a találmány közelebbi bemutatására szolgálnak, anélkül azonban, hogy azt korlátoznák. A hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg. Amennyiben másként nem nevezzük meg, az (I), általános képletű hatóanyagok említésénél, amelyek optikailag aktív formában létezhetnek, mindig a racémelegyet értjük. 1. példa N-(l,-metoxikarbonil-etil)-N-metoxiacetil-2,3-dime-til-6-etilanilin (65. sz. vegyület) a) 100 g 2,3-dimetil-6-etiIanilin, 223 g 2-brómpropionsavmetilészter és 84 g nátriumhidrogénkarbonát elegyét 17 óra hosszat 140°-on keverjük, utána lehűtjük, 300 ml vízzel hígítjuk és dietiléterrd extraháljuk. A kivonatot kevés vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az étert lepároljuk. A felesleges 2-brómpropionsavmetilésztert ledesztilláljuk és a nyersterméket nagyvákuumban desztilláljuk. Fp. 88—9070,04 torr. b) liga) pont szerint előállított észtert, 6,5 g metoxiacetilkloridot, 2 ml dimetilformamidot és 250 ml abszolút toluolt 3 óra hosszat együtt keverünk szobahőmérsékleten, majd 1 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Az oldószer lepárlása után kapott nyersterméket vákuumban desztilláljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
