173308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-propanol-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására
17 173308 18 (~ 64%-a az elméleti hozamnak) 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-(etoxi-karbonil)-6-metil-indolt kapunk (olvadáspont: 173-175 °C). 25- példa 4-[2-hidroxi-(3-izopropü-amino)-propoxi]-2-(etoxi-karbonil)-6-metil-indol-acetát 2,0 g 4-(2,3-epoxi-propoxi>2-(etoxi-karbonil)-6-metil-indolt 25 ml izopropilaminban oldunk. Az oldatot 2 napig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 8-10 óra hosszat forraljuk. A felesleges izopropilamint vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A nyers terméket melegítés közben kevés izopropanolban oldjuk, majd 0,42 ml jégecet hozzáadása után hagyjuk lehűlni. A keletkezett csapadékot leszívatjuk és kevés izopropanolból oldjuk, majd 0,42 ml jégecet hozzáadása után hagyjuk lehűlni. A keletkezett csapadékot leszívatjuk és kevés izopropanolból átkristályosítjuk. így 1,6 g (55%-a az elméleti hozamnak) 4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-2- -(etoxi-karbonil)-6-metil-indol-acetátot kapunk, melynek olvadáspontja 163—165 °C. 26. példa 4- [ 2-hidroxi-3-(l -metil-merkapto-2-metil-izopropil-amino)-propoxi]-2-(etoxi-karbonü)-6-metil-indol-benzoát 2,0 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-(etoxi-karbonil)-6- -metil-indolt és 1,8 g l-metil-merkapto-2-metil-propil-amin-2-t olajfürdőn óvatosan melegítünk, amíg homogén keverék keletkezik. Kétnapos állás után a keveréket szobahőmérsékleten etil-acetátban felvesszük és az oldatot hígított ecetsav-oldattal extraháljuk. Az extraktumot nátriumhidroxiddal alkalikus kémhatásúra állítjuk be, és ezt követően éter-etilacetát (1:1) keverékkel kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot többször oldjuk toluolban és bepároljuk, majd éterben oldjuk, és az oldathoz benzoésavat adunk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon 1,5 g (40%-a az elméleti hozamnak) 4-[2-hidroxi-3-(l-metil - merkapto-2-metil-izopropü-amino)-propoxi]-2-(etoxi-karbonil)-6-metil-indol-benzoátot lápunk, olvadáspont: 114-116 °C. 27. példa 4- [ 2-hidroxi-3-(l -metil-merkapto-izopropÜ-amino)•propoxi]-2-(etoxi-karbonil)-6-metil-indol-benzoát 1,5 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-(etoxi-karbonil)-6- -metil-indolt és 1,2 g 1-metil-merkapto-propil-amin-2-t 20 ml etilén-glikol-dimetil-éterben kb. 24 óra hosszat forrásig melegítjük. Az oldatot ezután először vízsugár-, majd nagyvákuumban kb. 100 °C-os fürdőhőmérsékleten bepároljuk. A további feldolgozást a 26. példával analóg módon végezzük. A nyers terméket etil-acetátban oldjuk és 0,6 g benzoesav adagolása után a kivált csapadékot leszívatjuk. Etil-acetátból való átkristályosítás után 1,0 g ( 36%-a az elméletinek) 4-[2-hidroxi-3-(l -metil-merkapto-izopropil-aminő )-propoxi]-2-(etoxi-karbonil)-6-metil-índol-benzoátot kapunk; olvadáspont: 102—104 °C. 28. példa 4-[2-hidroxi -(3-izopropil-amino)-propoxi ]- 2-(hidroxi-metil)-6-metil-indol-acetát 0,9 g lítium-alumínium-hidrid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített, 0 °C-ra lehűtött szuszpenziójához lassan 4-(2-hidroxi-3-izopropü-amino-propoxi)-2-(etoxi-karbonil)-6-metil-indol (lásd 25. példa) 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített szuszpenzióját adjuk. A reakciókeveréket további egy óra hosszat keverjük 0 °C-on, majd 5 ml tömény konyhasó-oldattal megbontjuk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk és éter/tetrahidrofurán oldószerkeverékkel alaposan átmossuk. A szürletet bepároljuk és a maradékot forrón oldjuk etil-acetátban. 0,5 ml jégecet adagolásakor olajos csapadék válik ki, amely kb. félórás melegítés, majd lehűtés után kristályossá válik. A nyers terméket izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 1,4 g (~ 51%-a az elméleti hozamnak) 4-[ 2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-2-(hidroxi-metil)-6-metil-indol-acetátot kapunk, melynek olvadáspontja 126—128 °C-29- példa 4 - ( 2 -h i d r o xi-3-(terc-butil-amino)-propoxi ]-2-(hidroxi-metil)-6-metil-indol-acetát A 28. példával analóg módon 2,7 g 4-[2-hidroxi-3- -(terc-butil-amino)-propoxi]-2-(etoxi-karbonil)6-metil-indol (lásd 24. példa) Utium-alumínium-hidriddel végzett redukciójával és a kapott termék feldolgozásával, ntajd izopropanolból végzett átkristályosításával 2,0 g (~ az elméleti hozam 70%-a) 4-[2-hidroxi-3- -(terc-butil-amino)-propoxi]-2-(hidroxi-metil)-6-metil-indol-acetátot kapunk, melynek olvadáspontja 158—160 °C. 30- példa 4-[2-hidroxi - 3-(izopropil-amino)-propoxi]-2,6-dimetil-in dol-benzoát 3,0 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2,6-dimetil-indolt 25 ml izopropil-aminban oldunk. Az oldatot két napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk és a kloroformos fázist hígított ecetsav-oldattal extraháljuk. A savanyú extraktum kémhatását alkalikusra állítjuk be, és éter/etil-acetát (1:1) keverékkel kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kevés éter/etil-acetát (1:1) keverékben felvesszük és az oldathoz 0,7 g benzoesavat adunk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. Az eljárással 1,1 g (az elméleti 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65
