173308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-propanol-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására
29 173308 20 hozam 20%-a) 4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-2,6-dimetil-indol-benzoátot kapunk. Olvadáspont: 171-173 °C. A kiindulási anyagként alkalmazott 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2,6-dimetil-indolt a következők szerint állítjuk elő: 3,0 g lítium-alumínium-hidrid 75 ml tetrahidrofuránban készített 5-0 °C-ra lehűtött szuszpenziójához lassan, 0 °C hőmérsékleen 17,5 g 5-benziloxi-2- -etoxi-karbonil-6-metil-indol (24. példa kiindulóanyagának előállításával kapcsolatban leírtakkal analóg módon állítható elő) 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezte után a reakcióelegyet további három óra hosszat 0 °C-on keverjük. Ezután óvatosan, cseppenként 100 ml tömény konyhasóoldatot adagolunk az elbontás végett, majd 200 ml vízzel hígítjuk a reakciókeveréket. A keveréket éterrel többször extraháljuk, az éteres fázist konyhasóoldattal és vízzel kirázzuk. Az éteres fázist szárítjuk, aktívszénnel derítjük és lehetőség szerint alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. A szilárd maradékot kevés éterrel eldörzsöljük és leszívatjuk. így 14,3 g (az elméleti hozam 96%-a) 4-benziloxi-2-(hidroxi-metil)-6-metil-indolt kapunk, olvadáspont: 173 °CAz így kapott 4-benziloxi-2-(hidroxi-metil)-6-metil-indol 24 g-jához 50 ml vízmentes piridint adunk, keverés és 0—10 °C-ra való hűtés közben 50 ml ecetsav-anhidriddel egyesítjük. A keveréket engedjük lassan szobahőmérsékletre melegedni és kb. 3 óra után erős keverés közben óvatosan 1,5—2 liter jeges vízbe öntjük. A keletkező csapadékot leszívatjuk és szárítjuk. Gyakorlatilag kvantitatív hozammal kapjuk a 4-benziloxi-2-acetoxi-metil-6-metil-indolt, melynek olvadáspontja 94—95 °C. A kapott 4-benzíloxi-2-acetoxi-metil-6-metil-índolból 25,0 g-ot 200 ml metanolban, 1,0 g 10%-osPd/C kakatalizátor adagolása mellett normál nyomáson hidrogénezünk. Az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszívatjuk és a szűrletet levegő kizárása mellett óvatosan bepároljuk- Csaknem kvantitatív hozammal 4-hidroxi-2,6-dimetil-indolt kapunk, olajként. A terméket levegőre való nagyfokú érzékenysége miatt tovább nem elemezzük, hanem azonnal a következő reakcióba visszük. A fenti maradék 200 ml epiklórhidrinnel készített oldatát 5—6 csepp piperidin adagolása után 2 óra hosszat forrásban tartjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgél oszlopon, futtatószerként metilén-kloridot alkalmazva kromatografáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciót bepároljuk és így 9,1 g (az elméleti hozam 51%-a, a 4-benziloxi-2-acetoxi-metil-6-metil-indol közbenső termékre vonatkoztatva) 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2,6- -dimetil-indolt kapunk, olajként. 31. példa 4- [ - 2 -h i d roxi-3-(terc-butil-amino>propoxi]-2,6-dimetil-indol-benzoát 3,0g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2,6-dimetil-indolból és 25 ml terc-butil-aminból az előző példával analóg módon eljárva 1,8 g (az elméleti hozam 31%-a) 10 4-[2-hidroxi-3-(terc-butil-amino)-propoxi]-2,6-dimetil-indol-benzoátot kapunk; olvadáspont: 158—161 °C. 32. példa 4-[2-hidroxi-3-(l-metil-merkapto-2-metil-izopropil--amino)-propoxi]-2,6-dimetil-indol-benzoát 5.0 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2,6-dimetil-indol és 2,7 g l-metil-merkapto-2-metil-propil-amin-2 keverékét két napig szobahőmérsékleten tartjuk. A reakciókeverék feldolgozását a 26. példával analóg módon végezzük. Etil-acetátból való átkristályosítás után 2,0 g (az elméleti hozam 19%-a) 4-[2-hidroxi-3-(l-metil-merkapto-2-metil-izopropil-amino)-propoxi]-2,6-dimetil-indol-benzoátot kapunk. Olvadáspont: 139-140 °C. 33. példa 4-[2-hidroxi-(3-terc-butil-amino)-propoxi]-2-karbamoil-6-metil-indol-benzoát 1,5 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-karbamoil-6-metil-indol 25 ml terc-butil-aminban készített oldatát 24 óra hosszat forrásig melegítjük. A reakciókeveréket bepároljuk és a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot forró etil-acetátban szuszpendáljuk és 0,8 g benzoesavat adunk hozzá. Tiszta oldatot kapunk, amelyből lehűléskor csapadék válik ki. Ezt leszívatjuk és 100 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 1,5 g (az elméleti hoazam 55%-a) 4-(2-hidroxi-3- -terc-butil-amino-propoxi)-2-karbamoil-6-metil-indol-benzoátot kapunk, melynek olvadáspontja 213—214 °C. A kiindulóanyagként alkalmazott 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-karbamoil-6-metil-indolt a következők szerint állítjuk elő: 20.0 g 4-benziloxi-2-(etoxi-karbonil)-6-metil-indolt (lásd 24. példa kindulóanyagának előállításánál) 200-200 ml metanollal és folyékony ammóniával együtt 16 óra hosszat autoklávban 100 °C-on melegítünk. A reakciókeveréket bepároljuk és kovasavgélen kromatografáljuk (futtatószer: kloroform/metanol 98:2). Termékként 8,5 g (az elméleti hozam 46%-a) 4-benzil-oxi-2-karbamoil-6-metil-indolt kapunk. Olvadáspont: 185-187 °C. Az így kapott 8,8 g 4-benzil-oxi-2-karbamoil-6-metil-indolt 100 ml metanol és 50 ml etilénglikol-dimetiléter keverékében 1,0 g 10%-os Pd/C adagolása mellett az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort leszívatjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 5,4 g (az elméleti hozam 93%-a) 4-hidroxi-2-karbamoil-6-metil-indolt kapunk, világossárga szirupként. A fenti 5,4 g terméket 50 ml epiklórhidrinben oldjuk. Ehhez az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten kb. 12 óra alatt 28,4 ml 2 n nátrium-metilát-oldatot csepegtetünk. Az oldatot 4-6 óra hosszat tovább keverjük, majd bepároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük és a kloroformos oldatot semlegesre mossuk, aktívszénnel, továbbá derítőfölddel kezeljük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (futtatószer: kloro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
