173308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-propanol-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására
15 173308 16 4-[2-hidroxi-3-(terc-butil-amino)-propoxi]-6-(pivaloil-oxi-metil)-indol-benzoát 1,0 g 4-[2-hidroxi-(3-terc-butil-amino)-propoxi]-6- -(hidroxi-metil)-indol 25 ml vízmentes piridinben készített oldatához keverés közben, 0—5 °C-ra való hűtés mellett, cseppenként 0,86 ml pivaloil-kloridot adunk. A keveréket egy éjaszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 50 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot kb. 20 ml etil-acetátban felvesszük és az oldathoz 10 ml etil-acetátban oldott 0,5 g benzoesavat adunk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk és szárítjuk. így 0,5 g (az elméleti hozam 30%-a) kromatográfíailag tiszta 4-[2-hidroxi-3-(terc-butil-amino)-propoxi]-6-(pivaloil-oxi-metil)-indol-benzoátot kapunk, amelynek olvadáspontja 193-195 °C. 21. példa 22. példa 4- [2- hidroxi-3- (tere- butil- amino)- propoxi]- 2- (pivaloil- oxi- metil)- indol- benzoát Az előző példával analóg módon 1,0 g 4-[2-hidroxi-(3-terc-butil-amino)-propoxi]-2- (hidroxi-metil)-indolból és 0,86 ml pivaloil-kloridból az éteres oldatból a nyers bázisnak 0,5 g benzoesawal való kicsapása után 0,83 g (az elméleti hozam 50%-a) kromatográfiailag tiszta 4-[2-hidroxi-3-(terc-butil-amino)-propoxi]2-(pivaloil-oxi-metil)-indol -benzoátot kapunk, melynek olvadáspontja 149—151 °C. 23. példa 4 - [ 2 -hidroxi-3-( 1 -metil-merkapto-2-metil-izopropil-amino )-propoxi ]-2-(pivaloil-oxi-metil)-indol-benzoát Az előző példákkal analóg módon 1,5 g 4-[2-hidroxi-3-(l-metil-merka pto-2-metil-izopropil-amino)-propoxi]-2-(hidroxi-metü)-indolból és 1,08 ml pivaloil-kloridból a nyers bázis éteres oldatból való kicsapása után — melyet 0,7 g benzoesawal végzünk — és a csapadék izopropanolból való átkristályosítása után 1,0 g (~ az elméleti hozam 42%-a) kromatográfiailag tiszta 4- [2- hidroxi- 3- (1- metil- merkapto- 2- metilizopropil- amino)- propoxi]- 2- (pivaloil- oxi- metil)indol- benzoátot kapunk, melynek olvadáspontja 119-121 °C. 24. példa 4- [ 2-hidroxi-3-(terc-butil-amino)-propoxi]-2-(etoxi-karbonil)-6-metil-indol-acetát 1,7 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-(etoxi-karbonil)-6-metil-indolt 25 ml terc-butü-aminban oldunk. Az oldatot 3 napig szobahőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük és leszívatjuk. A nyersterméket forró etil-acetátban fel- 8 vesszük és az oldathoz 0,3 ml jégecetet adunk. Az oldatból lehűlés után kicsapódó csapadékot leszívatjuk és szárítjuk. így 1,8 g (az elméleti hozamnak ~ 71%-a) 4-[2-hídroxi-3-(terc-butil-amíno)-propoxi]-2--(etoxi-karbonil)-6-metil-indol-acetátot kapunk, melynek olvadáspontja 181—183 °C. A kiindulóanyagként alkalmazott 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-(etoxi-karbonil)-6-metil-indolt a következőképpen állítjuk elő. 39,5 g 2,5-dimetil-3-nitro-fenol (előállítás St v. Kostanecki, B. 19 2318 [1886]) és 33,0 g szárított és porított kálium-karbonát, továbbá 250 ml vízmentes dimetil-formamid keverékéhez keverés közben szobahőmérsékleten 30 ml benzil-kloridot adunk. A keveréket további 2—3 napig keverjük, majd leszívatjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és az olajos maradékot kb. 1 1 jégecetbe keverjük. A keletkező csapadékot leszívatjuk és izopropanolból átkristályosítjuk, így 45,7 g (~ 75%-a az elméleti hozamnak) 2,5-di-metil-3-nitro-O-benzil-fenolt kapunk (olvadáspont: 69-71 °C). Az így kapott 2,5-dimetil-3-nitro-0-benzil-fenolból 25,7 g-ot részletenként, keverés közben 17 g frissen előállított kálium-terc-butilát és 120 ml oxálsav-dietil-észter keverékéhez adjuk. Az adagolás befejezése után még 2 óra hosszat 60 °C-on tartjuk a reakciókeveréket. Lehűlés után a keverékhez 200 ml étert adunk és hígított ecetsawal óvatosan megsavanyítjuk. Az éteres fázist vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A még jelenlevő oxál-észtert vízsugár-vákuumban emelt fürdő-hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékot éterben felvesszük és az oldathoz óvatosan ligroint adunk. Leszívatás és szárítás után 30,6 g (~ 85%-a az elméleti hozamnak) 2-benziloxi-4-metil-6-nitro-fenil-piroszőlősav-etil-észtert (olvadáspont: 80—82 °C) kapunk. Az így előállított 30,6 g 2-benziloxi-4-metil-6-nitro-fenil-piroszőlősav-etilészter 250 ml jégecet és 15 ml víz keverékében készített oldatát felforraljuk. A fűtést megszüntetjük és az oldatot úgy egyesítjük 33,6 g cinkporral, hogy a forrási hőmérsékletet tartjuk. Ezután további 5,6 g cinkport adagolunk és ezt követően 30 percig folytatjuk a forralást. A keveréket még forrón leszívatjuk a felesleges cinkporról. A szürőlepényt jégecettel és etanollal alaposan átmossuk. A szűrlet lehűtésekor keletkező csapadékot leszívatjuk és szárítjuk. így 15,7 g (~ 59%-a az elméleti hozamnak) 4-benziloxi-2-(etoxi-karbonil)-6-metil-indolt kapunk, melynek olvadáspontja 167—168 °C. A fentiek szerint előállított 4-benziloxi-2-(etoxi-karbonil)-6-metil-indolból 11,0 g-ot 150 ml metanolban szuszpendálunk és 1,0 g 10%-os Pd/C 20 ml etanolban készített szuszpenziójának hozzáadása után normál nyomáson rázókacsában hidrogénezzük. A katalizátort leszívatjuk, és a szűrletet bepároljuk. Tiszta 4-hidroxi-2-etoxi-karbonil-6-metil-indolt kapunk, gyakorlatilag kvantitatív hozammal. Az így kapott 4-hidroxi-2-(etoxi-karbonil)-6-metil' -indolból 7,8 g-ot 100 ml epiklórhidrinben felvesszük és az oldatot 5—6 csepp piperidin adagolása után forrásig melegítjük. Hozzávetőlegesen 3—4 óra eltelte után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. így 6,4 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
