173308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-propanol-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására
7 173308 8 bahőmérsékleten keverjük- A viszkózus keveréket körülbelül 50 ml éterben oldjuk, majd ligroint adunk hozzá. A kivált kristályok leszívatása és szárítása után 8,5 g (az elméleti kitermelés 92%-a) kromatográfiásan tiszta, 119-120 °C olvadáspontú 4-[2-hidroxi-3-(l-metil-merkapto-2-metil-izopropil-amino)-propoxi]-indolt kapunk. II. változat 1.9 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-indol és 5 ml 2,2-dimetil-aziridin elegyét szobahőmérsékleten éjszakán át, majd 40-50 °C-on még 4 óráig keverjük. A 2,2-dimetil-aziridin-felesleget vákuumban eltávolítjuk. A maradékot felvesszük 15 ml izopropanolban. Ezt az oldatot lassan, 0-5 °C-ra lehűtve körülbelül 15 ml, metil-merkaptánnal telített izopropanololdathoz adjuk hozzá. Szobahőmérsékleten mintegy 20 óráig állni hagyjuk, majd a felesleges metil-merkaptánt nitrogéngáz befúvása útján eltávolítjuk. Az izopropanololdathoz 1,3 g benzoesavat adunk, majd 100 ml éterrel hígítjuk. A kivált csapadék leszívása és szárítása után 2,9 g 155-157 °C olvadáspontú terméket kapunk. Az anyalúgot részlegesen bepárolva újabb kristálykiválás történik (0,8 g, olvadáspont 155-156 °C). Az összes kitermelés 3,7 g (az elméleti 86%-a) 4-[2-hidroxi-3-(l-metil-merkapto-2-metil-izopropil-amino)-propoxi]-indol. Benzoát előállítása 3,1 g (0,01 M) 4-[2-hidroxi-3-(l-metil-merkapto-2- -metil-izopropil-amino>propoxi]-indolt 50 ml etil-acetátban oldunk és kevés etil-acetátban oldott, ekvivalens mennyiségű benzoesavat adunk hozzá. A lassan kiváló csapadékot egy idő múlva leszívatjuk és megszárítjuk. 4,0 g (az elméleti 93%-a) 4-[2-hidroxi-3-(l-metil-merkapto-2-metil-izopropil-amino)-propoxi]-indol-benzoátot kapunk; olvadáspont 155 °C. 2. példa 4 - [ 2 - H i d r o x i -3-( 1 -e til-merkapto- 2-metil-izopropil-amino)-propoxi ]-indol-benzoát 1.9 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-indol és 3,5 ml 2,2-dimetil-aziridin elegyét 3 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A 2,2-dimetil-aziridin feleslegét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot felvesszük 10 ml etil-merkaptánban és az oldatot 2 napig szobahőmérsékleten tartjuk. Utána vákuumban bepároljuk és a maradékot éterben és kevés etil-acetátban oldjuk. 20 ml éterben oldott 1,2 g benzoesav hozzáadása után csapadék válik ki, melyet leszívatunk és izopropanolból átkristályosítunk. 2,4 g (az elméleti 54%-a) 4-[2-hidroxi-3-(l-etil-merkapto-2-metil-izopropil-amino)-propoxi]-indol-benzoátot kapunk; olvadáspont 161 °C. 3. példa 4-[2-Hidroxi-3-(l -izopropil-merkapto-2-metil-izopropil-amino)-propoxi]-indol-benzoát 1,7 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-indol és 3,5 ml 2,2-dimetil-aziridin elegyét 3 napig szobahőmérsékleten 4 tartjuk. A 2,2-dimetil-aziridin-felesleget vákuumban eltávolítjuk. A maradékot felvesszük 20 ml izopropil-merkaptánban és az oldatot 20 óráig forraljuk, majd vákuumban bepároljuk és a 2. példa szerint feldolgozzuk. 1,5 g (az elméleti 34%-a) 132—133 °C olvadáspontú 4-[2-hidroxi-3-( 1 -izopropil-merkapto-2-metil-izopropil-amino)-propoxi]-indol-benzoátot kapunk. 4. példa 4- [ 2-Hidroxi-3-( 1 -metil-merkapto-2-metil-izopropil-amino)-propoxi]-2-metil-indol-benzoát 5,1 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-metil-indol és 5 ml 2,2-dimetil-aziridin elegyét 3 napig szobahőmérsékleten tartjuk. A felesleges 2,2-dimetil-aziridint vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 0—5 °C-on metil-merkaptánnal telített 20 ml izopropanololdatban oldjuk. Az elegyet 2 napig szobahőmérsékleten tartjuk, majd bepároljuk. A maradékot 30 ml etil-acetátban oldjuk és az oldathoz 10 ml éterben oldott 3,0 g benzoesavat adunk. A kivált csapadékot leszívatjuk és körülbelül 30 ml izopropanolból átkristályosítjuk. Leszívás és szárítás után 2,0 g (az elméleti 18%-a) 151— 152 °C olvadáspontú 4-[2-hidroxi-3-(l-metil-merkapt o - 2 - me t il - i zo propil-amino)-propoxi]-2-metil-indol-benzoátot kapunk. 5. ábra 4- [ 2-Hidroxi-3-(l -metil-merkapto-2-metil-izopropil-amino)-propoxi]-2-(hidroxi-metil)-indol-benzoát 8,2 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-(hidroxi-metil)-indol és 5,35 g l-metil-merkapto-2-metil-propil-amin-2 elegyét 24 óráig szobahőmérsékleten tartjuk, majd éter/ etil-acetát elegyben felvesszük. A szerves fázist híg ecetsavoldattal kirázzuk és elöntjük. Az ecetsavas vizes fázist meglúgosítjuk és éter/etil-acetát eleggyel extraháljuk. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 25 ml etil-acetátban oldjuk és az oldathoz 25 ml etil-acetátban oldott 4,1 g benzoesavat adunk. Az első kristályos termék csaknem kizárólag 1 -metil-merkapto-2-metil-propil-amin-2-ből áll, melyet eldobunk. Az anyalúg részleges bepárlása és némi éter hozzáadása után 5,2 g nyersterméket kapunk, melyet 100 ml etil-acetátból átkristályosítunk. Leszívatás és szárítás után 3,5 g (az elméleti 22%-a) 124—126 °C olvadáspontú 4-[2-hidroxi-3-(l-metil-merkapto-2-metil-izopropil-amino)-propoxi]-2- -(hidroxi-metil)-indol-benzoátot kapunk. 6. példa 4-[2-hidroxi-3-(l-metil-merkapto-2-metil-izopropila m i n o ) - p r opoxi ]- 2-(pival oil-oxi-metil)ib dol-benzoát 5,3 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-(pivaloil-oxi-metil)-indol és 2,5 g l-metil-merkapto-2-metil-propil-amin-2 elegyét 5 ml izopropanolban 36 óráig 50 °C-on melegítjük. Utána vákuumban bepároljuk és a maradékot éterrel és hígított ecetsavval összerázzuk. Az ecetsavas 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
