173308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-propanol-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására
9 173308 10 fázist meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot szárítjuk, kisebb térfogatra bepároljuk és benzoesavat adunk hozzá. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot kevés izopropan ólból átkristályosítjuk. Leszívás és szárítás után 1,5 g (az elméletinek körülbelül 16%-a) 119-121 °C olvadáspontú 4- -[2-hidroxi-3-(l-metil-merkapto-2-metil-izopropil-amino)-propoxi]- 2-(pivaloil-oxi-metil)-indol- benzoátot kapunk. 7. példa 4 - [ 2-Hidroxi-3-( 1 -me til-merkapto-2-metil-izopropil-amino)-propoxi]-2-(etoxi-karbonil-indol-benzoát 5,2 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-(etoxi-karbonil)-indol és 2,6 g l-metil-merkapto-2-metil-propil-amin-2 keverékét enyhe melegítés közben addig keverjük, amíg homogén elegyet kapunk. Éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a keveréket éter/etil-acetát eleggyel és híg ecetsavval összerázzuk. A savas fázist kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetát/ éter eleggyel extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, bepároljuk és a maradékhoz még kétszer toluolt adunk és bepároljuk. A maradékot körülbelül 50 ml etil-acetát/éter elegyben oldjuk és 1,7 g benzoesavat adunk hozzá. A kivált csapadékot leszívjuk és szárítjuk. 4,1 g (az elméletinek körülbelül 40%-a) 4-[2-hidroxi-3-(l-rnetil-merkapto-2-metil-izopropil-amino)-propoxi]-2- -(etoxi-karbonil)-indol-benzoátot kapunk, amely körülbelül 85 °C-on olvad meg. 8. példa 4 - [ 2-Hidroxi-3-( 1 -metil-merkapto-2-metil-izopropil-amino)-propoxi]-2-karbamoil-indol-maleinát 9,5 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-karbamoil-indolt és 4,4 g l-metil-merkapto-2-metil-propil-amin-2-t enyhe melegítés közben addig keverünk, amíg homogén elegyet kapunk. A keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd éterrel eldörzsöljük. A szilárd maradékot leszívatjuk és 100 ml izopropanolban felvesszük, majd 50 ml izopropanolban oldott 3,5 g maleinsavat adunk hozzá. A lassan kiváló csapadékot leszívatjuk és szárítjuk. 3,8 g (az elméletinek körülbelül 239^a) 119—121 °C olvadáspontú 4- [2- hidroxi- 3- (1- metil- merkapto- 2- metil- izopropil- amino)propoxij-karbamoil- indol- maleinátot kapunk. 9. példa 4- [ 2-Hidroxi-3-( 1 -metil-merkapto-2-metil-izopropil-amino)-propoxi]-2-(dimetil-amino-karbonil)-indol-benzoát 9,2 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-(dimetil-amino-karbonil)-indolt 5 ml 1 -metil-merkapto-2-metil-propil-amin-2-vel gyenge melegítés közben addig keverünk, amíg homogén elegy képződik. 2 nap múlva szobahőmérsékleten a keveréket háromszor éterrel eldörzsöljük. Az éteres kivonatokat elöntjük, a maradékot cíil-acetátban oldjuk és aktívszénnel kezeljük. Kevés etil-acetátban oldott 2,1 g benzoesav hozzáadása után csapadék válik ki, melyet leszívatunk és kevés metanolos izopropanolból átkristályosítjuk. 2,7 g (az elméleti 18%-a) 114-116 °C olvadáspontú 4- [2- hidroxi- 3- (1- metil- merkapto- 2- metil- izopropil- amino)- propoxi]-2- (dimetil- amino- karbonil)- indol- benzoátot kapunk. 10. példa 4 - [ 2-Hidroxi-3-( 1 -metil-merkapto-2-metil-izopropil-amino)-propoxi]-2-karboxi-indol-hidrát 2,7 g 4-[2-hidroxi-3-(l-metil-merkapto-2-metil-izopropil-amino)-propoxi]-2-(etoxi-karbonil)-indolt (előállítva a 7. példa szerint) és 0,4 g kálium-hidroxidot 25 ml etanol és 5 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot 24 óráig szobahőmérsékleten és még 3 óráig 50 °C-on tartjuk, majd 2N sósavoldattal körülbelül pH 3,5-ig megsavanyítjuk. A kivált olaj etil-acetáttal és n-butanollal eldörzsölve kikristályosodik. Leszívás és szárítás után 1,6 g (az elméleti. 65%-a) 163 °C olvadáspontú 4- [2- hidroxi- 3- (1- metil- merkapto- 2- metil- izopropilamino)- propoxi]-2- karboxi- indol- hidrátot kapunk. 11. példa 4-[2-Hidroxi-3-(l-metil-merkapto-2-metil-izopropil-amino)-propoxi]-2-(metoxi-metil)-indol-benzoát 1,4 g 4-(2,3-epoxi-propoxi>2-(metoxi-metil)-indol és 0,72 g l-metil-merkapto-2-metil-propil-amin-2 keverékét enyhe melegítés közben homogén eleggyé keverünk el. 2 nap múlva szobahőmérsékleten éterben oldjuk és az éterfázist 1N borkősavoldattal extraháljuk. A szerves fázist elöntjük, a vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kissé meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldat szárítása és bepárlása után a maradékot kevés éter/etil-acetát 1:1 elegyben oldjuk és az oldathoz 5 ml éterben oldott 0,6 g benzoesavat adunk. Az olajformában kivált csapadék felülúszóját dekantáljuk. Az olaj etil-acetáttal eldörzsölve kikristályosodik (0,5 g). A dekantált oldatból beoltás után további 0,8 g nyerstermék kristályosodik ki. Az egyesített nyersterméket 10 ml izopropanolból átkristályosítva 1,0 g (az elméleti 35%-a) 104—107 °C olvadáspontú 4- [2- hidroxi- 3- (1- metil- merkapto- 2- me t i 1 - i z opropil-amino )-propoxi [ - 2-(met oxi-metil)-in - dol-benzoátot kapunk. 12. példa 4 - [ 2 - H i droxi-(3-terc-butil-amino)-propoxi ]- 2-(pivaloil-oxi-metil)-indol-benzoát 3,1 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-(pivaloil-oxi-metil>indolt 25 ml terc-butil-aminban oldunk. Az elegyet 2 napig szobahőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot összerázzuk híg ecetsavval és éterrel. Az éteres fázist elöntjük, az ecetsavas oldatot gyengén meglúgosítjuk és többször éterrel extra5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
