173308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-propanol-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására
3 173308 4 szereplő alkilcsoportok előnyösen elágazóak. Az R cikloalkilcsoport 3—6, előnyösen 3—4 szénatomot tartalmaz. A II általános képletű vegyületeket például a Helv. 54„ 2418 (1971), III általános képletű aminokat a 2 045 905 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat ír le. A VI általános képletű vegyületek például II általános képletű és HNB általános képletű vegyületek reagáltatása útján állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást célszerűen a reakció körülményei között közömbös szerves oldószerben, például toluolban, dioxánban, etilénglikol-dimetil-éterben, etanolban, n-butanolban -vagy dimetil-formamidban, adott esetben s avmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre. A reakció azonban úgy is végrehajtható, hogy a reakciókomponensek elegyítése után az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk vagy melegítjük. A pivaloilcsoportot a VIII általános képletű vegyületek hidroxi-alkil-csoportjába a c) eljárásváltozat szerint szokásos acilezési körülmények között visszük be, például úgy, hogy a VIII általános képletű vegyületeket pivaloü-kloriddal reagáltatjuk hűtés közben, bázis, mint piridin jelenlétében. Az R, csoport adott esetben más R, csoporttá való utólagos átalakítása szokásos módon elszappanosítással történhet. Például olyan I általános képletű vegyületet, ahol Rí alkoxi-karbonil-csoportot jelent, utólagosan megfelelő I általános képletű karbonsavvá szappanosíthatjuk el, ahol Rí karboxilcsoportot jelent; ezt szokásos módon, előnyösen híg alkáli-hidroxid-oldatban hajtjuk végre. Az I általános képletű vegyületeket farmakológiailag elfogadható sókká úgy alakítjuk át, hogy előnyösen szerves oldószerben ekvivalens mennyiségű szervetlen vagy szerves savval, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, kénsavval, ecetsavval, citromsavval, maleinsawal, benzoesavval stb. reagáltatjuk őket. Kísérleteket végeztünk bizonyos vizsgált vegyületek kardiális ^-receptor-blokkoló kiváltott növekedésének mérésével. A következő, találmány szerinti vegyületeket vizsgáltuk: . I. vegyület: 4-[2-hidroxi-3-(l-metilmerkapto-2-metiIizopropilamino)-propoxi]-indol II. vegyület: 4-(2-hidroxi-3-terc-butilamino-propoxi)-2-pivaloiloximetil-indol ; III. vegyület: 4-(2-hidroxi - 3'- izopropilamino-propoxi)-2-pivaloiloximetil-indol IV. vegyület: 4-(2-hidroxi-3-terc-butilamino-propoxi)-6-hidroximetil-indol V. vegyület: 4-(2-hidroxi-3-terc-butilamino - propoxi)-6-metil-indol VI. vegyület: 4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-6-metil-indol. összehasonlító vegyületként a következő anyagot használtuk: A vegyület: l-izopropilamino-3-(l- naftoxi>2-propanol (Propranolol) A vegyületeket az alábbi módon vizsgáltuk: A vizsgált vegyületek 0-receptror blokkoló aktivitását 2—3,5 kg súlyú, faketrecben tartott, ébren levő nyulakon mértük. A nyulak hátsó részeibe EKG elektródokat építettünk be (ólom II) és a szív frekvenciát integrátort (15. másodperc) használva néztük meg, digitális értékként. A vizsgált vegyületeket ezután kis csövön keresztül, 15 perc időtartam alatt a nyulak füli vivőerébe juttattuk. Az infúziót követően 30 perc múlva izoprenalint (3,4-dihidroxi-a-[(izopropilamino)-metil]-benzilalkohol) adtunk az állatoknak intravénás adagolással, 1 Mg/kg mennyiségben. Az izoprenalin által kiváltott tachikardia gátlására kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze. I. táblázat Isoprenalin által kiváltott tachikardia gátlása ébren levő nyulaknál. Vizsgált Dózis Szívverés ~DE250* vegyület frekvencia mg/kg i. v. x±s-x mg/kg i. v. Kontroll prenalin nélkül 205 ± 9-Kontroll Isoprenalinnal 338 ± 10 — A vegyület 0,01 342 ± 5 0,400 (Propranolol) 0,1 309 ±9 0,25 259 ±7 0,5 248 ±6 1,0 210 ±8 4,0 191 ±6 I. vegyület 0,05 332 ±6-(1. példa) 0,01 264 + 6 0,140 0,2 236 ± 10-0,5 203 ±9-II. vegyület 0,01 275 ±3 — (12. példa) 0,05 228 ± 10 0,020 0,1 223 ± 8-1,0 196 ± 11-III. vegyület 0,01 305 ± 14-(13. példa) 0,025 275 ±6-0,05 247 ± 10 0,090 0,1 248 ±7-0,5 217 ±7-1,0 205 + 5-IV. vegyület 0,05 268 ± 13-(15. példa) 0,1 283 ±8 0,300 0,5 238 ±7-1,0 222 ±19-V. vegyület 0,01 278 ±6-(17. példa) 0,02 239 ±7-0,05 217 ± 10 0,016 1,0 206 ± 11-5,0 247 ± 26 — VI. vegyület 0,005 332 ±6-(18. példa) 0,025 281 ± 12-0,05 249 ± 5-0,1 264 ±9 0,090 0,25 229 ±7-0,5 208 ±9-1,0 216 + 8 * Interpolált adag, mely a frekvencianövekedést 250 szíwerés/percre limitálja. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
