173305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás úl penámkarbonsav-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 173305 18 Ezt a penamkarbonsav-származékot az 1. példában leírt módon 1,0 súlyrész Epicillinből és 0,74 súlyrész 1 -klórkarbonil-2-oxo-3-(m-klórfenil)-imidazolidinból állítjuk elő. Kitermelés: 1,8 súlyrész kristályos termék, ß-laktäm-tartalom : 81%. NMR jelek (deuterometanolban) t=2,1—2,8 (m, 4 H), 4,0 (s, 1 H), 4,2 (s, 2 H), 4,4 (s, 2 H), 4,9 (s, 1 H), 5,7 (s, 1 H), 6,0 (s, 4 H), 7,2 (széles s, 4 H), és 8,2—8,45 (d, 6 H) ppm-nél. IR-sávok (nújolban, a karbonil-tartományban): 1775 (1750), 1700, 1695 (váll), 1640, 1685, 1550 és 1500 cm'1. 7. példa Nátrium-6-{D-oc-[(2-oxo-3-/m-cianofenil/-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát (XV képletű vegyidet). A) Ezt a penamkarbonsav-származékot az 1. példában leírt módon 4,0 súlyrész Ampicillin-trihidrátból és 2,4 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-(m-cianofenil)-imidazolidinból állítjuk elő. Kitermelés: 5,0 súlyrész. P-laktám-tartalom: 87%. IR-sávok (nújolban, a karbonil-tartományban): 1780, 1765 (váll), 1720, 1695 (váll), 1650, 1590, 1540 és 1520 cm ~ *-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t= 1,9—2,7 (m, 9 H), 4,4 (s, 1 H), 4,4—4,65 (AB, 2 H), 5,8 (s, 1 H), 5,9—6,2 (széles s, 4 H) és 8,3—8,6 (d, 6 H) ppm-nél. B) l-Klórkarbonil-2-oxo-3-(m-cianofenil)-imidazolidin (XVI képletű vegyidet). 9,4 súlyrész l-(m-cianofenil)-2-oxo-imidazolidin 100 térfogatrész tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 10 °C-on, keverés közben 4,6 térfogatrész foszgén 15 térfogatrész tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, majd 20 óra hosszat 20 °C-on keverjük a reakcióelegyet. A terméket leszívatjuk és etilacetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 7,5 súlyrész XVI képletű vegyület. Olvadáspont: 170 °C. Számított: C=52,9%; H = 3,2%; Cl=14,2%; N = 16,8%; Talált: C=52,7%; H = 3,4%; Cl =14,2%; N=16,7%. 8. példa Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-/m-cianofenil/-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-p-hidroxi-feniIacetamido}-2,2- -dimetil-penam-3-karboxilát (XVII képletű vegyület). Ezt a penamkarbonsav-származékot az 1. példában leírt módon állítjuk elő 1,5 súlyrész Amoxicillin-trihidrátból és 0,89 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-(m-cianofenil)-imidazolidinból. A kitermelés: 2,5 súlyrész címvegyület. P-laktám-tartalom: 92%. IR-sávok (nújolban, a karbonil-tartományban): 1775 (váll), 1765, 1715, 1660, 1600, 1540 (váll), 1525 (váll), 1505 cm_1-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=1,9—3,3 (m, 8 H), 4,3—4,7 (m, 3 H), 5,8 (s, 1 H), 5,9—6,2 (széles s, 4 H) és 8,2—8,6 (d, 6 H) ppm-nél. Az NMR-spektrum alapján a termék 2 mólekvivalens vizet tartalmaz. Ezt a számított analízis eredményeknél figyelembe vettük : Számított: C=50,9%; H=4,6%; S = 5,0%; N=13,2%; Talált: C = 50,4%; H=4,7%; S = 5,5%; N = 13,1%. 9. példa Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-/m-cianofenil/-imidazolidin-1 -il)-karbonilamino]-a-(ciklohexa-1,4-dien-1 -il)-acetamido}-penam-3-karboxilát (XVIII képletű vegyület). Ezt a penamkarbonsav-származékot 1,0 súlyrész Epicillinnek 0,71 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-(m-cianofenil)-imidazolidinnal való reagáltatása útján állítjuk elő az 1. példában leírt módon. Kitermelés: 1,7 súlyrész kristályos cím szerinti vegyület. P-laktám-tartalom: 81%. IR jelek (nújolban, a karbonil-tartományban): 1775, 1755 (váll), 1700, 1690 (váll), 1635, 1580, 1540 és 1500 cm_1-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t= 1,8—2,6 (m, 4 H), 4,0 (s, 1 H), 4,2 (s, 2 H), 4,4 (s, 2 H), 4,9 (s, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 5,8—6,15 (széles s, 4 H), 7,05—7,45 (széles s, 4 H) és 8,2—8,6 (d, 6 H) ppm-nél. 10. példa Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-/p-metoxifehil/-imidazolidin-1 -il)-karbonilamino]-fenilacetamido-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát (XIX képletű vegyület). A) Ezt a penamkarbonsav-származékot az 1. példában leírt módon állítjuk elő 4,0 súlyrész Ampicillin-trihidrátból és 2,5 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-(p-metoxifenil)-imidazolidinból. A terméket kristályos formában nyerjük. Kitermelés: 6,3 súlyrész. P-laktám-tartalom: 84%. IR-sávok (nújolban, a karbonil-tartományban): 1775, 1755, 1685, 1635, 1585, 1525 (széles) és 1500 cm '-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=2,4—2,8 (7 H), 2,95—3,2 (d, 2 H), 4,4—4,6 (m, 3 H), 5,85 (s, 1 H), 6,1 (s, 4 H), 6,25 (s, 3 H), 8,4 (s, 3 H) és 8,5 (s, 3 H) ppm-nél. Az anyag 1,6 mólekvivalens vizet tartalmaz. Ezt a számított analízis-adatok kiszámításánál figyelembe vettük. Számított: C = 52,4%; H = 5,l%; N=ll,3%; S = 5,2%; Talált: C=52,0%; H = 5,l%; N = ll,3%; S=5,6%. B) 1 -Klórkarbonil-2-oxo-3-(p-metoxifenil)-imidazolidin (XX képletű vegyület). 23 súlyrész foszgén és 500 térfogatrész tetrahidrofurán keverékéhez 33 súlyrész l-(p-metoxifenil)-2-oxo-imidazolidint adunk, majd —5 °C-on hozzácsepegtetjük 20 súlyrész trietilamin és 100 térfogatrész tetrahidrofurán keverékét. Ezt követően a reakcióelegyet 20 óráig 20 °C-on állni hagyjuk. A keresett savklorid részben a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
