173305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás úl penámkarbonsav-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 173305 6 R1 R2 W' 2—Br— 3—Cl— Cl— 2—Br— 4—Cl— Cl— 3—CF3— H— Cl— 2------OH H— Cl— 3------OH H— Cl— 4------OH H— Cl— 4------COOH H— Cl— A találmány szerinti eljárásban hígítószerként az összes inert szerves oldószer, valamint a víz és a víz és szerves oldószerek keveréke számításba jön. Ha a találmány szerinti penicillánsav-származékok szintéziséhez kiindulási anyagként olyan II általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben Zj és Z2 hidrogénatomot vagy Zj hidrogénatomot és Z2 egy szolvolízissel szemben ellenálló szilil-csoportot vagy Zf és Z2 egy-egy szolvolízissel szemben ellenálló szilil-csoportot [például —Si(CH3)(OCH3)2és — Si(CH3)(OCH3) típusú szilil-csoportokat] jelentenek, akkor ezeket a reakciókat tetszőleges keverékekben végrehajthatjuk, amelyek vízből és olyan szerves oldószerekből állnak, amelyek vízzel keverhetők, mint a ketonok, például az aceton, a gyűrűs éterek, például a tetrahidrofurán és a dioxán, a nitrilek, például az acetonitril, a formamidok, például a dimetilformamid, a dimetilszulfoxid, vagy az alkoholok, például az izopropanol. A reakcióelegy pH-ját eközben bázisok hozzáadásával vagy puffer-oldatok alkalmazásával 1,5 és 9,5 között, például 6,5 és 8,0 között tartjuk. A találmány szerinti reakciót azonban egy más pH-tartományban is végrehajthatjuk, például 4,5 és 9,0, vagy 2,0 és 4,5 között. Az is lehetséges továbbá, hogy a reakciót vízzel nem elegyedő oldószerekben, például halogénezett szénhidrogénekben, mint a kloroform vagy a metilénklorid, hajtsuk végre, bázisok, előnyösen trietilamin, dietilamin vagy N-etilpiperidin hozzáadása mellett. Ezen túlmenően végrehajthatjuk a reakciót egy vízből és egy vízzel nem elegyedő oldószerből, mint éterből, például dietiléterből, halogénezett szénhidrogénekből, például kloroformból vagy metilénkloridból, széndiszulfidból, ketonokból, például izobutil-metilketonból, észterekből, például etilacetátból, aromás oldószerekből, például benzolból álló keverékben is, amikoris célszerű a reakcióelegyet erőteljesen keverni és a pH- értéket bázis hozzáadással vagy puffer-oldatok alkalmazásával mintegy 1,5 és mintegy 9,5 közötti pH-tartományban, például 4,5 és 9,0 vagy 2,0 és 3,0 között tartani. A reakciót azonban kizárólag vízben, szerves oldószerek távollétében is végrehajthatjuk szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében vagy pufferanyagok hozzáadása mellett. Ha a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként olyan II általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben Z, hidrogén és Z2 egy szolvolízissel szemben kevéssé állandó szilil-csoport vagy amelyekben Z] és Z2 szolvolízissel szemben kevéssé állandó szilil-csoportot jelent [például —Si(CH3)3 típusút], és ezt reagáltatjuk III általános képletű vegyületekkel, akkor általában célszerűbb víz- és hidroxil-csoport mentes oldószerekben, például halogénezett szénhidrogénekben, mint metilénkloridban vagy kloroformban, vagy benzolban, tetrahidrofuránban, acetonban vagy dimetilformamidban dolgozni. Ekkor bázisok hozzáadása nem szükséges, mindazonáltal egyes esetekben előnyös lehet, hogy a kitermelést és a termékek tisztaságát javítsuk. Mindazonáltal az ellentétes hatás is lehetséges. Az adott esetben hozzáadott bázisoknak vagy tercier, alifás vagy aromás aminoknak kell lenniük, mint a piridin vagy a tercier alkilaminok, például a trietilamin, vagy szterikus gátlás folytán nehezen acilezhető szekunder aminoknak kell lenniük, mint diciklohexilamin. A mindenkor optimális bázist minden szakember könnyen meghatározhatja. Az alkalmazott bázis mennyiségét a meghatározott pH-érték kívánt betartása szabja meg. Ahol pH-mérés és beállítás nem történik vagy az oldószerben kielégítő mennyiségű víz hiánya folytán ez nem lehetséges vagy értelmetlen, olyan II általános képletű vegyületek alkalmazása esetén, amelyekben Z, és Z2 hidrogénatom, előnyösen 1—2,5, különösen 1,5—2,0 mólekvivalens bázist alkalmazunk. Olyan II általános képletű vegyületek alkalmazása esetén, amelyekben Z, hidrogénatom és Z2 szilil-csoport, vagy amelyekben Z( és Z2 szilil-csoport, vagy nem alkalmazunk semmi bázist vagy előnyösen 0,5—2, különösen 1 mólekvivalensnyit veszünk. Bázisként elvileg az összes, a szerves kémiában szokásosan alkalmazott szerves és szervetlen bázist felhasználhatjuk, mint az alkáli- és alkáliföldfémhidroxidokat, alkáliföldfémoxidokat, alkáli- és alkáliföldfémkarbonátokat és -hidrogénkarbonátokat, ammóniát, a primer, szekunder és tercier alifás és aromás aminokat és heterociklusos bázisokat. Példaként az alábbiakat nevezzük meg: nátrium-, kálium- és kalcium-hidroxid, kalcium-oxid, nátrium- és kálium-karbonát, nátrium- és kálium-hidrogén-karbonát, etilamin, metil-etilamin, trietilamin, hidroxi-etilamin, anilin, piridin és piperidin. Szililezett kiindulási anyagok alkalmazása esetén a bázisok fajtájára fent megadott korlátozásokat azonban figyelembe kell venni. Puffer-rendszerekként az összes szokásos puffer-keveréket alkalmazhatjuk, például a foszfát-puffért, a citrát-puffert és a trisz(hidroximetil)amino-metán-puffert. A reakcióelegy hőmérsékletét széles határokon belül változtathatjuk. Általában mintegy —20 és mintegy + 50 °C, előnyösen 0 és +20 °C között dolgozunk. Az átalakítást végrehajthatjuk normál nyomáson, de végezhetjük csökkentett vagy megemelt nyomáson is. Általában normál nyomáson dolgozunk. A találmány szerinti eljárás végrehajtása során a reakciópartnereket ekvimoláris mennyiségekben hozhatjuk egymással reakcióba. Célszerű lehet azonban a két reakciópartner egyikének feleslegben való alkalmazása, hogy megkönnyítsük a kívánt penamkarbonsav-származék tisztítását vagy tiszta állapotban való előállítását illetve, hogy a kitermelést megnöveljük. Például a II általános képletű reakciópartnereket a III általános képletű kiindulási anyagokra számolva mintegy 0,1—1,0, előnyösen 0,1—0,3 mólekvivalensnyi feleslegben alkalmazhatjuk és ezáltal víztartalmú oldószerkeverékekben a III általános képletű kiindulási anyagok csekélyebb bomlását érhetjük el. A II általános képletű reakciópartnerek feleslegét a reakcióelegy feldolgozásánál vizes ásványi savakban való jó oldhatóságuk folytán könnyen eltávolíthatjuk. Másrészről azonban előnyösen alkalmazhatjuk a III általános képletű vegyületeket is például mintegy 0,1—1,5, előnyösen 0,1—1,0 mólekvivalensnyi feleslegben. Ezáltal a II általános képletű reakciópartnert 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
