173305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás úl penámkarbonsav-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 173305 22 NMR jelek (deuterometanolban) t=2,5—3,4 (m, 8 H), 4,35—4,65 (széles s, 3 H), 5,8 (s, 1 H), 6,15 (széles s, 7 H), 8,4 (s, 3 H) és 8,5 (s, 3 H) ppm-nél. 14. példa Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-/o-metoxifenil/-imidazolidin-1 -il)-karbonilamino]-a-(ciklohexa-1,4-dien-1 -il)-acetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát (XXVII képlet). Ezt a penamkarbonsav-származékot az 1. példában leírt módon 1,0 súlyrész Epicillinből és 0,73 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-(o-metoxifenil)-imidazolidinból állítjuk elő. Kitermelés: 1,6 súlyrész XXVII képletű vegyület. ß-laktäm-tartalom : 80%. IR-sávok (nújolban, a karbonil-tartományban): 1755, 1705, 1650, 1590, 1530 (váll), 1520 (váll) és 1485 cm '-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=4,5—3,1 (m, 4 H), 4,1 (s, 1 H), 4,3 (s, 2 H), 4,5 (s, 2 H), 5,0 (s, 1 H), 5,8 (s, 1 H), 6,15 (széles s, 7 H), 7,3 (s, 4 H), 8,35 (s, 3 H) és 8,45 (s, 3 H) ppm-nél. 15. példa Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-/p-m,etilaminoszulfonil-fenil)-imidazolidin-1 -il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát (XXVIII képletű vegyület). A) Ezt a penamkarbonsav-származékot az 1. példában leírt módon 2,5 súlyrész Ampicillin-trihidrátból és 2,0 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-(p-metilaminoszulfonil-fenil)-imidazolidinból állítjuk elő. Kitermelés: 3,5 súlyrész XXVIII képletű vegyület. ß-laktäm-tartalom : 93%. IR-sávok (nújolban, a karbonil-tartományban): 1755, 1705, 1650, 1585, 1535 (váll) és 1520 cm-‘nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=1,9—2,8 (m, 9 H), 4,3 (s, 1 H), 4,35—4,6 (AB, 2 H), 5,8 (s, 1 H), 6,1 (széles s, 4 H), 7,4 (s, 3 H), 8,4 (s, 3 H) és 8,5 (s, 3 H) ppm-nél. Az NMR-spektrumból látható, hogy az anyag mintegy 1 mólekvivalens vizet és 0,06 mólekvivalens nátrium-2-etilhexanoátot tartalmaz. Ezt a számított analízis-adatoknál figyelembe vettük : Számított: C=48,5%; H=4,7%; N=12,3%; S=9 4%Talált : C=48,7% ; H=5,1% ; N = 11,8% ; S=9,2%. B) l-Klórkarbonil-2-oxo-3-(p-metilaminoszulfonil-fenil)-imidazolidin (XXIX képletű vegyület). 5,0 súlyrész l-(p-metilaminoszulfonil-fenil)-2-oxo-imidazolidin 35 térfogatrész benzonitrillel készített szuszpenziójához 2,5 súlyrész foszgén 10 térfogatrész benzonitrillel készített oldatát adjuk, majd mintegy 90 percig 80 °C-on melegítjük a reakcióelegyet. Ekkor lehűtjük, a kiváló csapadékot leszívatjuk, éterrel mossuk és exszikkátorban nátrium-hidroxid felett szárítjuk. Kitermelés: 6,0 súlyrész cím szerinti vegyület. Olvadáspont: 194—195 °C. Számított: C = 41,6%; H= 3,8%; Cl=ll,2%, N= 13,2%; S = 10,1%; Talált: C = 41,5%; H = 3.9%; Cl 11.0%; N=12,7%; S=10,l%. C ) l-(p-Metilaminoszulfonil-fenil)-2-oxo-imidazolidin (XXX képletű vegyület). 12—15 °C-on 33 térfogatrész klórszulfonsavba 16,0 súlyrész l-fenil-2-oxo-imidazolidint viszünk be. A reakcióelegyet ezt követően hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és keverjük, amíg a sósavgáz-fejlődés alábbhagy. Ezután még 10 percre 40 °C-ra melegítjük a reakcióelegyet, lehűlés után 300 súlyrész jégre öntjük, a sárga csapadékot leszívatjuk, vízzel jól átmossuk és hűtés közben 60 térfogatrész 30—40%-os, vizes metilamin-oldat és 60 térfogatrész metanol elegyébe visszük. A keveréket még 1 óráig kevertetjük, a csapadékot leszívatjuk cs száradás után acetonitrilből átkristályosítjuk. Kitermelés: 19,3 súlyrész cím szerinti vegyület. Olvadáspont: 213—214 °C. (x 0,66 mól víz) Számított: C=44,9%; H = 5,2%; N=15,7%; S = 12,0%; Talált: C=44,9%; H=4,8%; N=16,0%; S = 12,3%. 16. példa Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-/p-metilaminoszulfonil-fenil/-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-p-hidroxi-fenilacetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát (XXXI képlet). Ezt a penamkarbonsav-származékot megkapjuk, ha az 1. példában leírt módon 1,5 súlyrész Amoxicillin-trihidrátot 1,1 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-(p-metilaminoszulfonil-fenil)-imidazolidinnal reagáltatunk. Kitermelés: 1,8 súlyrész cím szerinti vegyület. ß-laktäm-tartalom : 90%. IR-sávok (nújolban, a karbonil-tartományban): 1750, 1706, 1650, 1600 (váll), és 1515 (váll) crn“1- nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=2,2 (s, 4 H), 2,5— 2,8 (d, 2 H), 3,0—3,3 (d, 2 H), 4,5 (széles s, 3 H), 5,8 (s, 1 H), 6,1 (széles s, 4 H), 7,45 (s, 3 H), 8,4 (s, 3 H) és 8,5 (s, 3 H) ppm-nél. Az NMR-spektrum szerint az anyag még 0,3 mólekvivalens nátrium-2-etilhexanoátot és 2,5 mólekvivalens vizet tartalmaz. Ezt a számított analízis-adatoknál figyelembe vettük : Számított: C=46,3%; H = 5,l%; N = 11,0%; S = 8,4%; Talált: C=46,4%; H = 5,3%; N=ll,l%; S=8,5%. 17. példa Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-/p-metilaminoszulfonil-fenil/-imidazolidin-1 -il)-karbonilamino]-a-(ciklohexa-1,4- -dien-l-il)-acetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát (XXXII képletű vegyület). Ezt a penamkarbonsav-származékot az 1. példában leírt módon 2,0 súlyrész Epicillinből és 1,8 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-(p-metilaminoszulfonil-fenil)-imidazolidinból kapjuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
