173305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás úl penámkarbonsav-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 173305 4 B előnyösen fenil-, p-hidroxi-fenil- és 1,4-ciklohexadien-1 -il-csoportot jelent. A következőkben azon R csoportok előnyös körét ismertetjük, amelyeket a fentiekben általánosan definiáltunk: A halogénatom fluor-, klór-, bróm- és jódatomot, előnyösen fluor-, klór- és brómatomot jelent. Az 1—4 szénatomos alkoxi-csoportok előnyösen metoxi- vagy etoxi-, különösen metoxi-csoportot jelentenek. Az 1—4 szénatomos alkil-NH-S02-csoportok előnyösen CH3—NH—S02- és C2H5NH—S02-csoportok. Az n előnyösen 1 vagy 2, különösen 1. Az E előnyösen oxigénatomot jelent. Az új vegyületek különösen előnyösen a D-konfigurációban léteznek. A W helyén álló halogénatom fluor-, klór-, bróm- és jódatomot, előnyösen klór-, és brómatomot, különösen előnyösen klóratomot jelent. A III általános képletű vegyületekben W helyén igen előnyös a klóratom. A szililezett II általános képletű vegyületekben előnyösen Z] és Z2 szilil-csoportot jelent, vagy Z, jelentése hidrogénatom és Z2 szilil-csoportot jelent. Különösen előnyös Z, és Z2 hidrogénatom jelentése. Előnyben részesített szilil-csoportok Zj és Z2 helyén a tri-(rövidszénláncú)alkil-szilil-csoportok és a mono-(rövidszénláncú)alkil-di-(rövidszénláncú)alkoxi-szilil-csoportok, melyek közül például a —Sí(CH3)3, a —Si(CH3)2—C(CH3)3 és a —Si(CH3)(OCH3)2 képleteket említjük meg. Az említett nem toxikus, farmakológiailag elviselhető sók közé tartoznak a szokásos, a gyógyszerkémiában ismert sói a savanyú kémhatású karboxil-csoportnak, mint a nátrium-, a kálium-, a magnézium-, a kalcium-, az alumínium- és az ammónium-sók és az aminokkal képzett nem toxikus ammónium-sók, mint a di- és tri-(rövidszénláncú)alkilaminokkal, a prokainnal, a dibenzilaminnal, az N,N'-dibenzil-etiléndiaminnal, az N-benzil-ß-fenil-etilaminnal, az N-metil- és az N-etil-morfolinnal, az 1-efenaminnal, a dehidroabietilaminnal, azN,N'-biszdihidroabietil-etiléndiaminnal, az N-(rövidszénláncú)alkil-piperidinnel és egyéb aminokkal, amelyeket a penámkarbonsavak sóinak képzésére felhasználnak, képezett sók. Különösen előnyben részesítettek a nátrium-sók. Különösen előnyösek azon I általános képletű vegyületek, amelyekben n jelentése 1, E oxigénatomot jelent, és a vegyületek D-konfigurációban állnak. A találmány szerint felhasznált II általános képletű vegyületek ismertek, vagy általában ismert módszerek szerint (lásd például E. H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, New York and London, 1972). A Z] és Z2 helyén hidrogénatomot tartalmazó II általános képletű vegyületek szilil-származékká való átalakítása ismert módon szokásos szilílezőszerekkel, mint például trimetil-klórszilánnal vagy dimetil-terc-butil-klórszilánnal történik. Példaképpen az alábbiakat nevezzük meg: 6-(a-amino-fenilacetamido)-penámkarbonsav (rövid jelölés : Ampicillin), 6-(a-amino-p-hidroxi-fenilacetamido)-penámkarbonsav (rövid jelölés: Amoxicillin) és 6-[2-amino-2- -( 1,4-ciklohexadien-1 -il)-acetamido]-penámkarbonsav (rövid jelölés: Epicillin) valamint ezek mono- és di-trimetilszilil-származékai. A II általános képletű vegyületeknek összes kristály-, hidrát- és szolvátformája, molekulakomplexe és sója alkalmas a találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagul. A II általános képletű vegyületekben a 6-aminopenámkarbonsav-mag aszimmetriacentrumainak konfigurációja meg kell, hogy egyezzen azon 6-aminopenámkarbonsav megfelelő aszimmetriacentrumainak konfigurációjával, amelyet például a Penicillin-G-ből fermentativ eljárásokkal nyerünk. A III általános képletű kiindulási anyagként használt vegyületek ismertek vagy általában szokásos módszerek szerint előállithatók. Előállíthatjuk például IV általános képletű heterociklusos vegyületek, ahol R és n jelentése a fenti, és W—CE—W V általános képletű vegyületek, ahol W és E jelentése a fenti, mint például foszgén vagy tiofoszgén, moláris mennyiségeinek inert szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, vagy víz és inert szerves oldószer, mint például kloroform, keverékében, például egy szerves bázis, mint például trietilamin moláris mennyiségének jelenlétében, de bázis távollétében is, mintegy —5 és 25 °C közötti hőmérsékleten való reagáltatásával, amikoris az izolálást és a tisztítást általánosan szokásos módszerek szerint végezzük. Amennyiben W nem halogénatom, akkor a III általános képletű vegyületeket szokásos módszerek szerint könnyen előállíthatjuk olyan III általános képletű vegyületekből, amelyekben W halogénatomot jelent, a vegyületeket H—W általános képletű vegyületekkel, ahol W jelentése a fenti, halogénatom kivételével, bázis, mint trietilamin jelenlétében, szerves inert oldószerekben, mint tetrahidrofuránban vagy vizből és inert szerves oldószerből, mint például kloroformból álló keverékben reagáltatva. A III általános képletű vegyületekre példaképpen az alábbiakat nevezzük meg (a vegyületeket a VI általános képlettel ábrázoljuk): R1 R2 W' H— H— Cl— 2—Cl— H— Cl— 3—Cl— H—-N3 4—Cl— H— Cl— 2—Cl— 4—Cl— Cl— 2—CH3— H— Cl— 1 3—CH3— H— Cl— 4—CH3— H— Cl— 2—CH3— 1 s W 1 Cl— 2—C2H5— H— Cl— 3—C2H5— H— Cl— 2—CH30— H— Cl— 3—CH30— H— Cl— 4—CH30— H— Cl— 2—C2H50— H— Cl— 3—C2H50— H— Cl— 4—C2H50— 2—CH3— Cl— 2------CN H— Cl— 3------CN H— Cl— 4------CN 4— H— Cl— —ch3nhso2— H— Cl— 4—HOS02— H— Cl— 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
