173277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-acilamino-cef-3-em-4- karbonsavszármazékok előállítására
7 173277 8 gyantát tartalmazó oszlopon vezettük át. Liofllizálás után l-(2-szulfamino-etil)-tetrazol-5-il-tiolt kaptunk. 2,71 g (0,006 mól) 7-D-mandulasavamido-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó, 1,18 g (0,004 mól) 1 -(2-szulfamino-etil)-tetrazol-5-il-tiol-dinátriumsó és 30 ml víz elegyéhez hozzáadtunk 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot, majd pedig 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot pH=7,3 érték eléréséig. A reakcióelegyet 2,66 órán át hevítettük 70 °C-on, majd lehűtöttük, etilacetátot rétegeztünk rá, 3 n sósav-oldattal pH=2,5 értékig savanyítottuk és etilacetáttal kétszer kiráztuk. A vizes fázist pH=7,0 értékig semlegesítettük 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldat, majd pedig 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával. Ezután XAD—7 gyantán kromatografáltuk, eluálószerként vizet és metanolt alkalmazva. Az összegyűjtött frakciókról a metanolt vákuumban lepároltuk, és liofílizálással 7-D-man dulasavamido-3-[ 1 -(2-szulfamino-etil)-tetrazol-5- -il-tiometil }-cef-3-em-4-karbonsav-dinátriumsót kaptunk. Analízis a Cj 9Hi 9N708S3 *2Na*2H2 0 képlet alapján: számított: C:34,08%, H: 3,76%, N: 14,64%; talált: C: 34,56%, H: 3,25%, N: 13,96%. A 7-D-mandulasavamido-3-[ 1 -(2-szulfamino-etil)-tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-dinátriumsó vizes oldatát AmberliteW IR—120H ioncserélő gyantát tartalmazó oszlopon vezettük át. Ilyen módon 7-D-mandulasavamido-3-[ 1 -(2-szulfamino-etil)-tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsavat kaptunk. Termelés = 32%. Infravörös spektrum (nujol) = 5,69; 5,98; 6,26; 8,20; 8,44; 9,60 m-2. példa 7-(-Tienil-acetamido)-3-[ 1 -(2-szulfamino-etil)-tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav 1,89 g (0,0064 mól) l-(2-szulfamino-etil)-tetrazol-5-il-tiol-dinátriumsó, 2,67 g (0,064 mól) 7-(2-tienil-acetamido)-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó és 40 ml víz elegyét 5,5 órán át hevítettük 69 °C-on, miközben a pH-t 7,4 értéken tartottuk híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával. Lehűtés után az elegyet etilacetáttal extraháltuk, a vizes fázist semlegesítettük, szárazra pároltuk, és a maradékot XAD-4 oszlopon vezettük át. Az elúcióhoz vizet és metanolt használtunk. A metanolt lepároltuk, és a vizes maradékot liofilizáltuk. A kapott szilárd anyagot metanolban szuszpendáltuk, az oldhatatlan anyagot szűrtük, a szűrletet szárzra pároltuk, és ilyen módon 7-(2-tienil-acetamido)-3-[l-(2-szulfamino-etil>tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-dinátriumsót kaptunk. Analízis a Ci7Hi7N707S4*2Na*lCH4 0 képlet alapján: számított: C: 33,90%, H: 3,31%. N: 15,37%; talált: C: 34,04%, H: 3,57%, N: 14,74%. A kapott dinátriumsót az 1. példában leírt módon alakítottuk 7<2-tienil-acetamido>3-(l -(2-szulfamino-etil)-tetrazol-5-Ü-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsawá. Termelés=23%. 4 Infravörös spektrum (nujol) = 5,67; 5,97; 6 20' 8,10; 8,39; 9,5 5/x 3. példa 7-(l-Tetrazolil-acetamido)-3-[l-(2-szulfaminoetil)-tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav 3,5 g (0,0085 mól) 7-(l -tetrazolil-acetamido)-3- -acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó, 2,96 g (0,01 mól) l-(2-szulfamino-etil)-tetrazol-5-il-tiol-dinátriumsó és 50 ml víz elegyét 6,5 órán át kevertük 65 °C-on, a reakcióelegy pH-ját 7,0 értéken tartottuk 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával. A reakcióelegyet ezután lehűtöttük, 3 n sósav-oldattal pH=l,5 értékig savanyítottuk, szűrtük és etilacetáttal háromszor kiráztuk. A vizes fázis pH-értékét ezután 7,0-ra állítottuk be nátriumhidrogénkarbonát segítségével. Az oldatot XAD—2 oszlopon kromatografáltuk, és a kapott terméket fagyasztva szárításnak vetettük alá. 7-(l-Tetrazolil-acetamido)-3-[l-(2-szulfamino-etil)-tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-dinátriumsót kaptunk. Analízis a C14H15N! 107S3*2Na*2H20 képlet alapján: számított: C: 26,80%, H: 3,37%, N: 24,55%; talált: C: 27,11%, H: 3,40%, N: 24,18%. A kapott dinátriumsót az 1. példában leírt módon alakítottuk 7-(l-tetrazolil-acetamido)-3-[l-(2-szulfamino-etil)-tetrazol-5-il-tiometil]-cef-33-em-4-karbonsawá. Termelés=52%. Infravörös spektrum (nujol)= 5,67; 6,24; 8,36; 9,55 At-4. példa 7-Trifluormetil-tioacetamido-3-[ 1 -(2-szulfamino-etil)-tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav 3,0 g (0,01 mól) l-(2-szulfamino-etil)-tetrazol-5-il-tiol-dinátriumsó és 4,36 g (0,01 mól) 7-trifluormetil-tioacetamido-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 50 ml vízzel készített oldatát 5,5 órán át hevítettük 70 °C-on, miközben a pH-t 7,5 értéken tartottuk 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítottuk, és etilacetáttal kétszer kiráztuk. A vizes fázist pH=2 értékre savanyítottuk, etilacetáttal háromszor kiráztuk, a vizes fázist pH=7,4 értékre állítottuk be 5%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával, és az oldatot XAD—4 gyantát tartalmazó oszlopon vezettük át. Az elúciót vízzel, majd metanollal végeztük. A metanolos oldatot szárazra pároltuk, és a maradékot 75 ml vízben oldottuk. A vizes oldatot kétszer extraháltuk éterrel és petroléterrel, majd pedig liofilizáltuk. A liofilizált anyagot metanolban oldottuk, az oldatot szárazra pároltuk, és a maradékot éterrel kezeltük. 7-Trifluormetil-tioacetiamido-3- - [ 1 -(2-szulfamino-etfl)-tetrazol-5-ü-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-dinátriumsót kaptunk. Analízis a C,4H14F3N707S4*2Na*2H20 képlet alapján: számított: C: 25,49%, H: 2,75%, N: 14,86%; talált: C: 25,85%, H: 2,78%, N: 14,13%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
