173277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-acilamino-cef-3-em-4- karbonsavszármazékok előállítására
MAGYAR népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS 173277 Bejelentés napja: 1976. X. 13. (Sí—1547) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 501/36 ffijy Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: C 07 D 501/40 C 07 D 501/44 C 07 D 501/46 1975.X. 30.(627,164/75), C 07 D 417/12 1976. III. 11.(665,837/76) C07D 417/14 ORSZÁGOS Közzététel napja: 1978. IX. 28. m' TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1980. V. 31. « • t . Feltaláló: Szabadalmas: Berges David Alan vegyész, Smithkline Corporation, Wayne, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok Philadelphia, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok. Eljárás új 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok, továbbá gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására. A képletben R1 * * jelentése 2-fenil-2-hidroxi-acetil-, tienil-acetil-, tetrazolil-acetil- vagy trifluormetil-tioacetil-csoport, n értéke 2. Az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek 4-karboxil-csoportja önmagában ismert módon észteresíthető. Előnyösek azok az egyszerű alkil- és aril-észterek, amelyek a szervezetben könnyen hidrolizálnak. Ilyen például az indanil-, pivaloiloxi-metil-, acetoxi-metil-, propioniloxi-metil-, gliciloxi-metil-, fenil-gliciloxi-metilvagy a tienil-gliciloxi-metil-észter. A szakirodalomban számos 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-származékot írtak le. Ismertek továbbá azok a cef-3-em-4-karbonsav-származékok is, amelyek 3-as helyzetben szubsztituált S-heterodklusos-tiometil-csoportot tartalmaznak szubsztituensként. Újak azonban az (I) általános képletű vegyületek, mivel 3as helyzetben (szulfamino-alkil)-tetrazolil-tiometil■csoportot tartalmazó 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonavakat még nem írtak le. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy 7-amino-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonavat megfeleld védőcsoporttal ellátott acilezőszerrel acüezünk, majd pedig a 3-acetoxi-csoportot a kívánt ttulfammo-alkfl-tetrazol-tiollal vagy sójával cseréljük 173277 2 ki, és végül az esetleg jelenlevő védőcsoportot/csoportokat eltávolítjuk. Az acilezőszer karboxil-csoportját önmagában ismert módon aktiváljuk, például olyan módon, hogy 5 vegyes anhidriddé, savkloriddá, savimidazoliddá vagy aktivált észterré alakítjuk. Ezen túlmenően, alkalmas reagenst, például diciklohexil-karbodiimidet alkalmazhatunk, feltéve, hogy a cefem-gyűrű karboxil-csoportját könnyen eltávolítható védőcsoporttal látjuk el, 10 például benzhidril-, t-butil-, triklór-etil-, benzil-, benziloxi-metil-, p-metoxi-benzil- vagy p-nitro-benzil-észterré alakítjuk. Abban az esetben, ha A jelentése amino-csoport, az acilezőszer a-amino-csoportját célszerűen védjük az acilezés előtt, önmagában ismert és 1 s könnyen eltávolítható védőcsoporttal, például t-butoxi-karbonil-, triklór-etoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-csoporttal, a metil-aceto-addukt kialakításával, vagy más, a peptidszintéziseknél szokásosan alkalmazott csoportokkal. 20 A találmány tárgyához tartoznak a (II) általános képletű szulfamino-alkil-tetrazol-tiol vegyületek is, ahol n értéke a fenti, amelyek értékes kiindulási vegyületek a találmány szerinti eljáráshoz. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállít- 25 hatjuk, hogy a megfelelő (III) általános képletű 7-amino-3-szulfamino-alkil-tetrazolil-tiometil-cef-3-em-4- -karbonsav-származékot, ahol n értéke a fenti, R4 jelentése hidrogénatom vagy észter védőcsoport, alkalmas acilezőszerrel acilezünk, majd a védőcsopor- 30 tokát eltávolítjuk.
