173277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-acilamino-cef-3-em-4- karbonsavszármazékok előállítására
3 173277 4 A (III) általános képletű vegyületek szintén a találmány tárgyához tartoznak. A védőcsoportok önmagában ismert távolíthatók el, például trifluorecetsawal, ha a védőcsoport t-butilvagy t-butoxi-karbonil-csoport. A képződött sót ikerionos termékké vagy a szabad savvá alakítjuk ioncserélő gyanta, például polisztirol-amin ioncserélő gyanta (Amberlite^ IR-45) segítségével, vagy a só vizes oldatának meglúgosításával. A kiindulási anyagként alkalmazott acilezőszerek vagy ismert anyagok, vagy pedig önmagában ismert módszerekkel állíthatók elő. A (III) általános képletű 7-amino-3-szulfamino-alkil-tetrazolil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok 7 amino-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav, hangyasav és ecetsavanhidrid reakciójával nyert 7-formamido-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav és a (II) általános képletű tetrazol-tiol reagáltatásával állíthatók elő, amikor is a képződött termék formil-csoportját savas, például sósavas kezeléssel távolítsuk el. A (II) általános képletű szulfamino-alkil-tetrazol-tiol-vegyületeket a megfelelő l-amino-alkil-5-(2,4-dinitro-feniltio)-tetrazol és kéntrioxid-trimetilamin komplex reakciójával, majd a 2,4-dinitro-fenil-védőcsoport lehasításával állítjuk elő. Az 1 -amino-alkil-5-(2,4-dinitro-feniltio)-tetrazolt 2,4-dinitro-fluor-benzolból és l-acetamido-alkil-tetrazol-5-tiolból állíthatjuk elő, majd az acetamido-csoportot savval hidrolizáljuk. Az l-acetamido-alldl-tetrazol-5'il-tiol valamely acetamido-alkil-ditiokarbamát, például 2-acetamido-etiI-ditio-metilkarbamát és egy azid, például nátriumazid reakciójával nyerhető. Az acetamido-alkil*ditiokarbamát valamely N-amino-alkil-acetamid, például N-(2-amino-etil)-acetamid, széndiszulfid és egy alkilhalogenid, például metiljodíd, bázis, így például trietilamin jelenlétében végrehajtott reakciójával állítható elő. Egyes találmány szerinti vegyületek sóvá alakíthatók. így például előállíthatjuk az alkálífémsókat, így a 1.1 nátrium- vagy káliumsókat; az alkáliföldfém-sókat így a kalciumsókat; vagy az ammóniumsókat. Abban az esetben, ha az (I) általános képletben R1 jelentése 2-fenil-2-hidroxi-acetil-csoport, az aszimmet- 5 riás a-szénatom következtében a vegyidet optikai izo. merek formájában lehet jelen. Racém vagy optikai lag aktív vegyületet kapunk attól függően, hogy az alkalmazott acilezőszer racém vagy optikailag aktív. Az optikailag aktív acilező sav a megfelelő racém vegyü- 10 let önmagában ismert módon végrehajtott rezolválásával állítható elő, például optikailag aktív savval vagy bázissal képezett só frakcionált kristályosításával. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó fenti vegyület 15 A találmány szerint az (I) általános képletű 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-származékokat tehát úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a fenti, vagy sóját, egy (II) általános 20 képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk, és adott esetben sójából az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk; vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet, egy, kívánt esetben védőcsoportot/csoportokat tartalmazó 25 R'-OH általános képletű karbonsavval vagy aktív származékával acilezünk, majd kívánt esetben a védőcsoportot/csoportokat eltávolítjuk, és adott esetben, célszerűen savas hidrolízissel a szabad savvá alakítjuk; végül a kapott terméket kívánt esetben gyógyásza- 30 tilag elfogadható sóvá és/vagy észterré alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális aktivitással rendelkeznek Gram-pozitív és Gram-negatív organizmusokkal szemben. Az in vitro vizsgálatok 35 során azt tapasztaltuk, hogy a vegyületek minimális gátló koncentrációja 0,2—200 mikrogramm/ml között van. Az egyes vegyületekre kapott eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. Az in vitro vizsgálatok során, egéren kapott EDS0 értékeket a 2. táblázatban mutat- 40 juk be. Az 1. és 2. táblázatban számmal jelzett vegyületek kémiai neve a 3. táblázatban látható. In vitro mért minimális gátló koncentrációk, /zg/ml Baktériumok Salmonella aureus HH 127 Salmonella aureus SK 23 390 Salmonella villaluz SK 70 390 Streptococcus faecalis HH 34 358 Escherichia coli SK 12 140 Escherichia coli HH 33 779 Klebsiella pneumoniae SK 4200 Klebsiella pneumoniae SK 1200 Salmonella ATCC 12 176 Shigella HH 117 Pseudomonas aerugenes HH 63 Serratia marcescens ATCC 13 880 Proteus morgani 179 Enterobacter aerogenes ATCC 13048 Enterobacter cloacae HH 31 254 Vegyület száma 1 2 3 4 3,1 3,1 1,6 3,1 1, 0,8 0,8 0,4 3,1 1, 50; 200 25 200 200 100; 50 12,5 50 100 0,8 0,8 3,1 0,8 0, 3,1 1,6 12,5 0,8 1, 1,6 0,8 3,1 0,8 0, 0,4 0,2 0,8 0,4 0, 0,2 1,6 12,5 0,4 0, 0,4 0,2 — 0,4 0, 200; 200 200 200 200 100; 100 200 200 100 1,6 3,1 200 200 200 50; 6,3 25 3,1 6, 1,6 1,6 6,3 0,8 1, 2
