173252. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acetil-3-(4-acetoxi-3-alkoxi-fenil)-l-alanin-származékok előállítására
5 173252 Keverővei, visszafolyató hűtőwel, hőmérével és adagolóval ellátott reakcióedénybe 78 g 1-mentolt és 72 g dietilétert adagolunk. A képződött oldathoz 119 rész trietilamint adunk, és az elegyet kb. 0 C°-ra hűtjük. Ehhez az elegyhez keverés közben kb. 1 1/2 óra alatt 87 g metil-fenil-foszfinsavkloridot adunk, mialatt az elegy hőmérsékletét 0 C°-on tartjuk. Az elegyet ezután hagyjuk felmelegedni 25 C°-ra, majd visszafolyatás közben 10 1/2 órán át forraljuk. A képződött trietilamin-hidrokloridot a keverékből kiszűrjük, és a szűrletet betöményítjük. A szűrletből betöményítés után szilárd anyag marad vissza, amely 50—65 C°-on olvad és amely azo<-mentil(metil-fenil) -foszfinát diasztereomer keveréke (60 % S és 40 % R). Az 1-metil- (metil-fenil) -foszfinát diasztereomer keverékét hexán és/vagy hexán-éter elegyéből történő kristályosítással rezolváljuk, és így állítjuk elő az S-alakot, amelynek olvadáspontja 78—82 C° és fajlagos forgatóképessége [a] p = -94° (c=l, benzol), valamint az R-alakot, amelynek olvadáspontja 86—87 C° és fajlagos forgatóképessége [a]ps = -17°(c = 1, benzol). Keverővei, hőmérővel, visszafolyató hűtővel és adagolóval ellátott reakcióedénybe iners nitrogénatmoszférában 18,3 g magnéziumforgácsot, 14 g dietilétert és a reakció beindításához szükséges mennyiségű jódot adagolunk. Kis mennyiségű o-anízíl-bromidot is adunk az elegyhez a reakció beindítása céljából, majd 138 g o-bróm-anizol és 400 g dietiléter keverékét adagoljuk lassan a reakcióelegyhez, olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy enyhe forrásban legyen. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet további 2 órán át forraljuk (lásd: 11. reakcióegyenlet). A fenti reakcióelegyhez hozzáadjuk 74 g l-metil-(metil-fenil)-foszfinát R-alak (az S, ill. R alak kiválasztását a kívánt enantiomorf szabja meg) és 450 g benzol oldatát. Ezután a dietilétert eltávolítjuk, és a visszamaradt reakcióelegyet 64 órán át 78 Cö-on melegítjük. A keletkezett magnézium-komplexet ammóniumkloridoldattal megbontjuk, és a terméket a vizes fázisból benzollal extraháljuk. A benzol eltávolítása után a visszamaradt olajat desztilláljuk. Először egy mentolpárlat távozik el az elegyből, végül egy 180—190 C°/0,5 mm forráspontú termék. A nyerstermék kitermelése 60 %. R izomer használata esetén = +27° (metanol) fajlagos forgatóképességű(metil-ienil)- anizil-foszfin-oxidot kapunk. Keverővei, hőmérővel és adagolóval ellátott reakcióedényben iners nitrogénatomoszférában kb. 5 C°-on 16 g triklórszilánt és 100 g benzolt adagolunk. Ehhez az elegyhez 4-6 C°-on 12 g trietilamin és 50 g benzol elegyét adjuk. A keveréket 70C°-ra melegítjük, és hozzáadjuk 7,5 g (+)-( metil-fenil) -o- anizil-foszfin-oxid 30 rész benzollal készített oldatát. Az elegyet 1 órán át 70 C°-on melegítjük, majd 25 C°-ra hűtjük. A szilikon -komplexet nitrogén atmoszférában hűtés közben 25 C°-on 75 g 20 %-os nátriumhidroxid-oldattal megbontjuk. A kívánt foszfint tartalmazó szerves réteget elkülönítjük, és így 95 %-os kitermeléssel állítjuk elő a metil-fenil-o-anizil-foszfint, melynek fajlagos forgatóképessége [ajji1=+41° (metanol), abban az esetben, ha a fenti módon előállított joszfin-oxidot, melynek fajlagos forgatóképessége = +27° (metanol), alkalmazzuk reakciópartner-6 2. példa Metil-ciklohexil-o-anizil-foszfin előállítása (Lásd: 13. reakcióegyenlet) 1 literes autoklávba 143 g (+)-metil-fenil-o-anizil - -foszfin-oxidot, 28 g 5 % ródiumot tartalmazó szenet és 250 g metanolt adagolunk. Az elegyet keverés közben 54,4 atm. nyomású hidrogénben 75 C°-ra melegítjük. A hidrogénfelvétel megszűnésekor az NMR-analízis jelzi, hogy a reakció 75 %-ban végbement. Ekkor további 7,0 g katalizátort adunk az elegyhez, újból 54,4 atü nyomást alkalmazunk; és így a reakció96 %-ban végbemegy. A katalizátort kiszűrjük, és a metanolt vákuumban eltávolítjuk. A nyers olajat 200 g dibutiléterben feloldjuk és C°-ra hűtjük. A kivált kristályokat szűrjük és hexánnal mossuk. így 63 g metil -ciklohexil-o-anizil-foszfin-oxidot állítunk elő. Op.: 108—HOC0, fajlagos forgatóképesség [a] p° = +63°(c = 1, metanol). A fenti foszfin-oxid 95 %-os kitermeléssel redukálható metilciklohexil-o-anizilfoszfinná, HSiCl3 és trietilamin alkalmazásával azonos módon, mint ahogy azt a metil-fenil-o-anizil-foszfin előállításánál leírtuk. A keletkezett metil-ciklohexil-o-anizil-foszfin folyadék, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]20 =* 98,5° (c = 1, metanol). Fp.: 110-114 C°/0,09 H$nm. 3. példa Megfelelő reakcióedényben 300 g (2,9 mól) ecetsavanhidridet, 10 g (10,25 mól) nátriumhidroxidot és 152 g (1,0 mól) vanilint adagolunk. A reakciómasszát kb. 50—100 C°-ra melegítjük, ekkor ez oldattá válik. 100 C°-on 1 óra alatt 1 mól glicin és 1 mól ecetsavanhidridet adagolunk az oldathoz (0,5 mól acetilglicin). A rakcióelegyet 2 órán át 90—95 C° hőmérsékleten tartjuk, majd 50 C°-ra hűtjük, amikor 124 g (0,42 mól) 2-metil 4- (3’metoxi 4’- metoxibenzil) —5-oxazolon kristályosodik ki. Ezt az anyagot hideg ecetsawal mossuk. A mosófolyadékot a reakcióhoz ismét felhasználhatjuk. 100 g fenti azlaktont 100 g víz és 300 g ace ton elegyében szuszpendálunk. A szuszpenziót a visszafolyatás hőmérsékletéig (kb. 65 C°) felmelegítjük és 3—4 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az acetont ledesztilláljuk, amíg a kristályosodás megindul (kb. 73-75 C°), majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a szilárd anyagot kiszűrjük. Az eltávolított aceton újból visszavihető a folyamatba. Ily módon 90-95 %-os kitermeléssel állítható elő az a-acetamino 4- acetoxi -3- metoxi-fahéjsav. Op.: 205-207 C°. 1 literes autoklávba 100 g (0,341 mól) aacet-amino -4- acetoxi -3- metoxi-fahéjsavat, 254 ml metanolt, 170 ml vizet és 13,7 g (0,341 mól) nátriumhidroxidot adagolunk. A szuszpenzió hőmérsékletét kb. 25 C°-ra állítjuk be, 2,7 att hidrogénnyomást alkalmazunk és hozzáadjuk a katalizátor-oldatot, mely 0,025 g (0,115 milliekvivalens) ródium-l,5-hexadién-kloridból[J. Am. Chem. Soc. 86, 217 (1964)], 0,058 g (0,250 milliekvivalens) (+)-metil -fenil-o-anizil-foszfinból és 6 ml benzolból áll (közben a levegő bejutását a reakcióedénybe megakadályozzuk). A hidrogénfelvétel azonnal megindul, és 8 óra múlva gyakorlatilag befejeződik. Ily módon kapjuk az N-acetil -3- (4-acetoxi -3- metoxifenil) alanin-nátriumsót, mely 80 % L-enantiomorfból és 20 % D-enantiomorfból áll. . 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
