173252. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acetil-3-(4-acetoxi-3-alkoxi-fenil)-l-alanin-származékok előállítására
7 173252 8 A reakció lezajlása után a metanolt vákuumban eltávolítjuk, miközben az elegy hőmérsékletét 65 C°-ig emeljük. A maradékhoz tömény sósav-oldatot (40 g) adunk. Ekkor az N-acetil -3- (4-acetoxi -3- metioxifenil)-L-alanin kikristályosodik. Op.: 175-177 C° [a]!)0 = +40,8°(c = 0,5, metanolban). A maradék oldat egyenlő arányban tartalmazza a D- és L-enantiomorfot. Ha további L-enantiomorf előállítása kívánatos, valamely általánosan ismert rezolválási műveletet lehet alkalmazni. 4. példa Autoklávba 25,0 g (0,085 mól) ű-acetamino -4- acetoxi -3- metoxi-fahéjsavat, 300 ml metanolt és 0,36 ml 50 %-os nátriumhidroxid-oldatot adagolunk. Az autoklávot 50:50 arányú nitrogén- és hidrogéngáz-atmoszférában 2,3 att nyomás alá helyezzük. A katalizátor-oldatot a következő módon készítjük el: 0,0050g (0,023 milliekvivalens)ródium-l,5-ciklohexadién-kloridot (Op.: 254-257 C°, bomlás közben) [J. Am. Chem. Soc. 86, 217 (1964)]feloldunk 0,5 ml benzolban, majd nitrogénatmoszféra alkalmazása mellett hozzáadjuk 0,051 milliekvivalens (+)-metil-ciklohexil-o-anizil-foszfín (optikai tisztaság kb. 90 %-os) 2,4 ml benzollal készült oldatát. A katalizátor-oldaton 10 percen át hidrogéngázt buborékoltatunk át, majd az autoklávba adagoljuk. A hidrogénezést, amely 4 óra alatt teljessé válik, 40 C°-on végezzük. Az oldószer eltávolítása után visszamaradt termék fajlagos forgatóképessége [a]p3 * S =+38,2° (nátriumsó, vízben). A tiszta N-acetil -3- (4-acetoxi -3- metoxife. nil) -L- alanin nátriumsó fajlagos forgatóképessége [a]jj = +54,0°(c = 0,5, vízben). így a minta optikai tisztasága 70,7 %, ill. jobb mint a 85/15 arányú L/D enantiomorf. Az N-acetil -3- (4-acetoxi -3- metoxifenil) -L- alanin könnyen kristályosítható és felhasználható L-DOPA előállításához. 5. példa a-acetamino 4- acetoxi -3- metoxi-fahéjsav aszimmetrikus hidrogénezése A 4. példa szerinti hidrogénező készülékbe 596 ml metanolt, 0,9 (g) trietilamint és 149 g a-acetamino-4- acetoxi -3 -metoxi-fahéjsavat adagolunk. A szuszpenziót 50 C°-ra melegítjük, az oxigénnyomoktól tökéletesen megtisztítjuk, és 2,7 att nyomású hidrogéngázban, 50 C°-on hidrogénezzük. Katalizátor-oldatot készítünk oly módon, hogy 0,036 g ródium-l,5-ciklooktadién-klorid 1,9 ml benzollal készített oldatához hozzáadjuk 0,075 g (+)-metil-ciklohexil-o-anizil-foszfin 1 ml metanollal készült oldatát és az elegyet 5 percen át hidrogéngázzal kezeljük. Az így képződött tiszta oldatot hidrogénnyomással bevisszük a hidrogénező készülékbe. A hidrogénfelvétel azonnal megindul és kb 2 óra múlva a reakció teljessé válik. A reakcióelegy egy mintája kb. 72 % optikai tisztaságú, ami 86/14 arányú L/D keveréknek felel meg. 5 1/100 rész tiszta N-acetil -3- (4-acetoxi -3- metoxi-fenil) -L-alanint úgy állíthatunk elő, hogy 422 ml metanolt ledesztillálunk, mire a maradék kikristályosodik és a kristályokat elkülönítés után metanollal mossuk. A termék 100C°-on olvad meg, és fajlagos 10 forgatóképessége [ajp0 = +40,5°(c = 1, metanol). Ha a fenti folyamatban (-)-metil-ciklohexü-o-anizil-foszfint alkalmazunk, 65 % optikai tisztaságú D-analógot állíthatunk elő. így a foszfm megfelelő megválasztásával bármelyik enantiomorf előállítható 15 túlnyomó hányadban. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás fő komponensként, előnyösen 80%-nál 20 nagyobb mennyiségben! N-acetil -3- (4-acetoxi -3-alkoxifenil) -L- alanint és kis mennyiségben, előnyösen 20 %-nál kisebb mennyiségben N-acetil -3- (4-acetoxi -3- alkoxifenil)-D- alanint és/vagy bázisokkal alkotott sóikat - melyek a IIA általános képletnek 25 felelnek meg, ahol R 1-3 szénatomos alkilcsoport - tartalmazó oldat, vagy a D-izomertől mentes N-acetil -3- (4-acetoxi-3-alkoxi-fenil) -L-alanin és/vagy ennek bázisokkal alkotott sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy I általános képletű a-acetamido4- acetoxi 30 -3- dikoxi-fahéjsavat — ahol R jelentése a fenti - és/vagy valamely sóját önmagában ismert oldható, optikailag aktív aszimmetrikus hidrogénező katalizátor -mely ródium és legalább egy optikailag aktív foszfin-ligandum kombinációját tartalmazza — jelenlé- 35 tében hidrogénezünk olyan oldószerben, mely a reakció összes komponensét oldja, és kívánt esetben az L-izomer és/vagy bázissal alkotott sójának legalább egy részét elválasztjuk az L-izomert fő komponensként, előnyösen 80%-nál 40 nagyobb mennyiségben tartalmazó oldatból. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellmezve, hogy olyan katalizátort használunk, amelyet valamely, a reakció oldószerében oldható ródium-vegyületből és legalább egy optikailag 45 aktív foszfin-ligandumot tartalmazó optikailag aktív foszfinból állítunk elő. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan katalizátort használunk, melyet valamely a reakció oldószerében ®0 oldható ródium-vegyületből és o-anizil-csoportot tartalmazó optikailag aktív foszfinből állítottunk elő. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy katalizátort alkalmazunk, amelynek előállításához foszfmként (+)-metilciklohexil-o-anizil-foszfint használunk. 3 db rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 790177, OTH, Budapest
