173220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(benzazolil-alkil)-piperidin származékok előállítására
9 173220 10 lírikus hidrogénezéssel végezzük, akkor dehalogéneződés következhet be olyan vegyületek esetében, amelyekben aromás csoportok haiogénatommal vagy — atomokkal varrnak helyettesítve. A VII általános képletű vegyületek hasonló módon valamely XXV általános képletű reakeióképes észterszármazék és valamely XXII általános képletű piperidin-származék kondenzálása, majd egy így kapott XXVili általános képletű végűiét mindkét nitrocsoportjának a korábban már ismertetett módon aminocsoporttá való redukálása útján állíthatók elő (lásd az L reakcióvázlatot). A III általános képletű vegyületek közül a Illa, II 1b, lile általános képletű vegyületeket, valamint az előállításukra szolgáló eljárásokat ismertetik a 3 238 216 számú amerikai egyesült államokbeli (Ma), továbbá a 3 161 645 számú amerikai egyesült államokbeli és a 830 403 számú belga (Mb), valamint a 3 518 276 és 3 575 990 számú amerikai egyesült államokbeli (lile) szabadalmi leírásokban. A III általános képletű vegyületek közül a Ilid és a lile általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok valamely XXIX általános képletű 4-[N-(2-aminofenil)air;ino}-piperidin-származékból kiindulva A Ilid általános képletű vegyületek előállítása esetében valamely XXIX általános képletű vegyületet egy alkat más ciklizálószer, például szén-diszulfid jelenlétében gyűrűzárásnak vetünk alá, majd egy így kapott XXX általános képletű vegyidet 2-6 szénatomos alkoxikarbonilcsoportját lúgos hidrolízissel iehasítjuk (lásd az M reakcióvázlatot). A ÍHe általános képletű vegyületek pedig úgy állíthatók elő, hogy valamely XXX általános képletű vegyületet a korábban már ismertetett módon S-alkilezünk, majd egy így kapott XXXi általános képletű vegyidet 2 -6 szénatomos alkoxikaibonil cső portját lúgos hidrolízissel Iehasítjuk (lásd ugyancsak az M reakcióvázlatot). A XXIX általános képletű 4-[N-(2-amino-fenil)-aminoj-piperidin-származékok — amelyek közül számos vegyüiet ismert - a 3 910 930 számú amerikai egyesült államokbeli és a 830 403 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerek szerint eljárva állíthatók elő. A fenti reagáltatások mindegyike esetében a kiindulási anyagok önmagukban ismertek és hasonló vegyületek előállítására a prépara tív szerves kémiában jól ismert módszerekkel állíthatók elő. Például a P’ helyén XXXIX általános képletű helyettesített etenilcsoportot hordozó XVH általános képletű vegyületek — amelyek nagy része ismert vegyüiet - (e vegyületeket XVUa általános képlettel jelöljük) a J. Chem. Soc., 1960,308-314 szakirodalmi helyen ismertetett módon állíthatók elő. Közelebbről e célból úgy járunk el, hogy valamely XXXI1 általános képletű észter-származékot valamely XXXIII általános képletű benzoldiamin-származékkal reagálta!unk (lásd az N reakcióvázlatot). A reagáltatást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a két reaktánst keverés közben valamely űr közömbös szerves oldószerben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, űletve azeotrop desztiSádóval a reakcióban felszabaduló vizet folyamatosan eltávolítjuk. Az e célra előnyösen alkalmazható oldószerek közé tartoznak az aromás szénhidrogének, például a benzol, metil-benzol vagy a dimetil-benzol. Az V, VI és VII általános képletű kiindulási vegyületek újak és értékes köztitermékek a találmány szerinti eljárásban. Az I általános képletű vegyületek továbbá gyógyászatiig elfogadható savad díciós sóikká alakíthatók egy alkalmas savval, például egy szervét en savval (azaz például egy halogénhidrogénnel, így hidrogén- Idoriddal vagy hidrogén-bromiddal vagy pedig kénsavval, salétromsavval vagy foszforsawal) vagy egy szerves savval (azaz például ecetsavval, propénsavval, 2-hidioxí-ecetsawal, 2-hidroxi-propánsavval, 2-oxopropánsawai, propándikarbonsawal, butándikarbonsawal, ÍZj-2-buténdikarbonsawal, (E)-2-buténdikarbonsawal, 2-hidroxi-butándikarbonsawal, 2,3-diiidroxi-butándikarbonsawal, 2-hidroxi-l ,2,3-piopántrikarbonsavval, benzoesawal, 3-fenil-2-propénsawal, a-hiciroxi-fenîle ,e iavval, metánszulfonsawaJ, etanszuifonsawal, tenzoiszuífonsawal, 4-ntetil-benzolszuifonsawaí, clklohexánszuifamiasawal, 2-hidroxibenzoesawal, vagy 4-ami« o-2-hidroxi -benzoesawal) végzett kezelés útján. Alternatív módon egy ilyen savaddíciós sóból a szabad bázis egy atkáliával végzett kezeiéi, útján felszabadítható. Az í általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik erős antiemeti kus hatásúak, ami úgy jelentkezik, hogy megszüntetik kutyáknál az apomorfinnal kiváltott hányást [a kísér let! módszert lásd: Janssen, P.A..I. és Niemegeers, C.J.E Arzneim. Forsch., 9, 765-767 (1959) jelzésű szakcikkében]. Az alábbi táblázatokban felsorolt vegyületeket szubkután, különböző dózisokban adtuk be vadásztacskóknak, majd 1 órával később mindegyik állatnak 0,31 mg/testsúlykg dózisban szubkután apomorfint is beadtunk. A táblázatokban számos I általános képletű vegyüiet EDS0 értékét adjuk meg. Az EDS0 érték jelen esetben az a dózis, amely a kísérleti állatok 50%-át megvédi a hányástól. I. táblázat Dl általános képletű vegyületek L R1 R4 R5 ED,o mg/kg szubkután H H H H 0,03 H 5—Cl H H 0,05 H 5-CH3 H H 0,06 ch3 H H H 0,08-CH,=CH—CH t, H H H 0,25 H H H 4—F 0,04 H 5C1 H 4—F 0,015 H H H 3-CF3 0,025 H H ch3 H 0,015 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
