173220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(benzazolil-alkil)-piperidin származékok előállítására
7 173220 8 képlctű alkohol-származék hidroxil-csoportját a korábban már említett ismert módszerek valamelyikével a kívánt reakcióképes észtercsoporttá alakítjuk (lásd az F reakcióvázlatot). Valamely XIV általános képletű halogén-alkanol-származék helyett alternatív módon használhatjuk az utóbbi vegyidet egy tetrahidro-2H-pirán-2-il-éter-származékát, mely esetben a XV általános képletű vegyület megfelelő éter-származéka képződik, amelyet azután savas hidrolízisnek vetünk alá a szabad hidroxilcsoport felszabadítása céljából például híg sósavval keverés közben végzett hevítés útján. Ha Ilb általános képletű vegyidéiként egy halogenid-vegyületet, azaz egy Ilbl általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, akkor valamely XIII általános képletű vegyületet egy XVI általános képletű dihalogén-alkán-származékkal reagáltatunk valamilyen alkalmas erős bázis, például nátrium-metilát jelenlétében (lásd ugyancsak az F reakcióvázlatot), vagy pedig alternatív módon a Mackosza-módszert követve egy vizes alkáliát és egy kvatemer ammóniumsót mint katalizátort, például N,N,N-trietil-fenil-metil-ammónium-kloridot használva. A II általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó IIc általános képletű vegyületek - ahol R1, R2, R3, m, n és X jelentése a korábban megadott - úgy is előállíthatok, hogy valamely XVII általános képletű vegyület - ahol R1, R2 és P’ jelentése a korábban megadott — hidrogénatomját a reakcióképes észtercsoportot hordozó oldallánccal helyettesítjük, majd egy kapott XIX általános képletű vegyület védőcsoportját (vagyis a P’ jelzésű helyettesítőt) a korábbiakban már részletesen ismertetett módon eltávolítjuk. A reakcióképes észtercsoportot hordozó oldallánc felvitelét a XIII általános képletű vegyületek hasonló oldallánccal történő helyettesítésére korábban már részletesen ismertetett — egyébként önmagában ismert - módszerekhez hasonló módszerekkel végezhetjük. Közelebbről például úgy járhatunk el, hogy először egy XVII általános képletű vegyületre N-alkilezés útján egy hidroxialkil-ddalláncot viszünk fel, majd egy így kapott XVIII általános képletű vegyület hidroxilcsoportját X reakcióképes észtercsoporttá konvertáljuk és végül egy így kapott XIX általános képletű reakcióképes észter-származék P’ védőcsoportját elimináljuk (lásd a G reakcióvázlatot). Ha X helyén egy halogénatomot tartalmazó IIcl általános képletű vegyületeket akarunk előállítani, akkor egy XVII általános képletű vegyületet egy XVI általános képletű dihalogén-alkán-származékkal reagáltatunk, majd egy így kapott XIXa általános képletű vegyületről a P’ védőcsoportot lehasítjuk (lásd ugyancsak a G reakcióvázlatot). Ha a P’ védőcsoport lúgos hidrolízis útján lehasítható csoport, azaz például egy 2—6 szénatomos alkoxikarbonil-, metánszulfonil- vagy 4-metil-benzolszulfonilcsoport, akkor a XIV vagy a XVI általános képletű vegyületekkel végzett N-alkilezést olyan körülmények között kell végrehajtanunk, hogy a védőcsoport ne hasadhasson le. Ezért a reagáltatáshoz például egy alkalmas fémtartalmú bázist, így például nátrium-hidridet vagy nátrium-metilátot használunk egy alkalmas aprotikus szerves oldószerben, például N,N-dimetilformamidban, N ,N-dimetil-acetamidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban. A II általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó Ild általános képletű vegyületek - ahol R1, R2, R3 és X jelentése a fenti, L2 pedig 1 -5 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoportot jelent, ahol az alkenilcsoport kettőskötése ß, y vagy ő-helyzetű - úgy is előállíthatok, hogy a IIc képleté vegyületek szűkebb csoportját képező IIc2 általános képletű vegyületek — ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti - közül valamelyiket vízmentes etanolban fémnátriummal kezeljük, majd egy képződött gyűrűs éter-származékot egy XXI általános képletű reakcióképes észter-származékkal — ahol L2 és X jelentése a fenti - reagáltatunk például úgy, hogy a két reaktánst egy alkalmas szerves oldószerben, például propanol ban visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk (lásd a H reakcióvázlatot). Az Ib általános képletű vegyületek előállításában kiindulási vegyületként használt IV általános képleté vegyületeket valamely XIX és valamely III általános képletű vegyület kondenzálása útján állíthatjuk elő, éspedig az la általános képletű vegyületek II és 111 általános képletű vegyületekből kiinduló előállításánál alkalmazott módszerekhez hasonló reakciókörülmé nyék között. A IV általános képletű vegyületek közül azok, amelyek -NA általános képletű csoportként egy XI általános képletű csoportot tartalmaznak (vagyis a IVb jelű vegyületek) úgy is előállíthatok, hogy valamely XIX általános képletű reakcióképes észter-szál mazékot valamely XXII általános képletű 4-[N-(2-nitro-fenil)-amino]-piperidin-származékkal reagáltatunk egy kapott XXIII általános képletű vegyület nitrocso portját ezután ismert módon, például naszcens hidrogénnel vagy egy alkalmas katalizátor, például Raney nikkel jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezés útján aminocsoporttá redukáljuk, majd egy így kapott XXIV általános képletű benzoldiamin-származékot a korábbiakban már ismertetett ciklizálószerek valamelyikének jelenlétében gyűrűzárásnak vetünk alá (lásd az I reakcióvázlatot). A XXII általános képletű vegyületek egyébként a 3 910 930 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatók elő. Az V általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely XXV általános képletű reakcióké pes észter-származékot valamely III általános képletű píperidin-származékkal reagáltatjuk, majd egy így kapott XXVI általános képletű vegyület nitrocsoportját önmagában ismert módon aminocsoporttá redukáljuk (lásd a J reakcióvázlatot). Az itt kiindulási anyagként használt XXV általános képletű reakcióképes észterszármazékok könnyen előállíthatok valamely X általános képletű alkohol hidroxil-csoportjának a korábban már ismertetett módszerek valamelyike alkalmazásával reakcióképes észtercsoporttá való átalakítása útján. A VI általános képletű vegyületek előállíthatok valamely II általános képletű vegyület és valamely XXU általános képletű 4-[N-(2-nitro-fenil)amino]-pip«ridin-származék kondenzálása, majd egy így kapott XXVII általános képletű vegyület nitrocsoportjának önmagában ismert módon aminocsoporttá való redukálása útján (lásd a K reakcióvázlatot). Megegyezzük hogy ha a nitrocsoport aminocsoporttá alakítását szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében ka ta-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
