173220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(benzazolil-alkil)-piperidin származékok előállítására

173220

l-{3-[4-(4-klór-3-trifluormetil-fenil)-4-hidroxi-l-piperidinil]-propil'}-l ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspontja 189,2 °C (42%);

1 - f 3-[4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-l-piperidinil}-propil} -1,3-dihidro-3-(2-propenil)-2H-benzimidazol-2- -on, olvadáspontja 141,3 °C (55%),

1- £ 4-[4-(4-klór-fenil)-4-hidroxM-piperidinil]-butilJ - -1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspontja

160,6 °C (50%); és

1 -[3-(l H-benzimidazol-l-il)-propil]-4-(4-klór-fenil)-4-piperidinol, olvadáspontja 160 °C (68%).

33

55. példa

Keverés közben 5 súlyrész l-(3-klór-propil)-l,3-dihidro-3-(l -metil-etenil)-2H-benzimidazol-2-on, 3,9 súlyrész 4-(4-fluor-fenil)-piperidinol, 5,3 súlyrész nátrium-karbonát és 80 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét vízszeparátorral ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel hígítjuk és 15 súlyrész 60%-os nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján meglúgosítjuk. Ezután a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist pedig szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk triklórmetán és metanol 90 :10 arányú elegyével eluálva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A kapott olajos maradékot feloldjuk 2-propanonban, majd az így kapott oldatot előzetesen sósavgázzal telített 2-propanollal megsavanyítjuk. A reakcióelegyet ezután keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 percen át forraljuk, majd az oldószert lehajtjuk és a kapott hidrokloridsót vízben oldjuk. Ezt követően a szabad fázist hagyományos módon híg nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján felszabadítjuk, majd 4-metil-2- -pentanonba extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a kapott maradékot pedig metübenzolból kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük és szárítjuk- így 2,5 súlyrész mennyiségben

135,4 °C olvadáspontú l-{3-[4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-l-piperidinil]-propil} -l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ont kapunk 34%-os hozammal.

56. példa

A 23. példában ismertetett módon kémiailag ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi célvegyületek állíthatók elő:

5,6- d i klór-1 - £ 1 -[3-(2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -il)-propü]-4-piperidinity -1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspontja 263,1 °C és hozama 13%;

5 - b r óm-1 - £ 1 -[3<2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -il)- propil]-4-piperidini^i ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on-monohidroklorid-monohidrát, olvadáspontja 292,3 °C és hozama 9%;

8- [ 3 -(2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol- l-il)-propil ]-1 -(3-fluor-fenil)-1,3,8-triaza-spiro(4,5)dekán-4-on, olvadáspontja 237-244 °C és hozama 74%;

8 - [3-(2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -il)-propil ]-1 -(4-fluor-3-metil-fenil)-1,3,8-triaza-spiro(4,5)dekán--4-on-monohidrát, olvadáspontja 167,6 °C és hozama

59%;

8 - [3-(2,3-dihidro- 2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -il)-propil ]-1 -(3,4-dimetil-fenil)-l ,3,8-triaza-spiro(4,5)dekán -4- -on-hemihidrát, olvadáspontja 185,9 °C és hozama

55%;

l-(4-bróm-fenil)-8-[3-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-1 -il)-propil]-l ß ,8-triaza-spiro(4,5)dekán-4-on-monohidrát, olvadáspontja 197,4 °C és hozama 68%; 5-klór-3- £ l-[3-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-1 -il)-propil]-4-piperidinil} -1,3-dihidro-4-metil-2H-benzimidazol-2-on-monohidroklorid-monohidrát, olvadáspontja 296,4 °C és hozama 20%;

1 - {1 -[3-(2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -il)-propil]-4-piperidinil} -1,3-dihidro-5-trifluormetil-2H-benzimidazol-2-on-monohidroklorid, olvadáspontja 223 °C és hozama 10%;

4- klór-3- £ l-[3-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-il>propil]-4-piperidinilJ -1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on-monohidroklorid-dihidrát, olvadáspontja

227,4 °C és hozama 11%;

1 -{* l-[3-(2,3-dihidro-2-oxo-l H-benzimidazol-1 -il)-propil ]-4-piperidinil} -5-fluor-l ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspontja 234 °C és hozama 37%;

5- k lór-1 - f 3-[4-(5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-1 -il)-l-piperidinil]-propil} -1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspontja 219,1 °C és hozama 12%;

6- klór-l- {l-[3-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-ilj-propilpt-piperidinil^ -1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on-monohidroklorid-hemihidrát-2-propanolát (2 :1), olvadáspontja 256,2 °C és hozama 51%; 5-fluor-l - £3-[4-(5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -il)-l-piperidinil}-prqjil^ -l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on-monohidrokl"orid-2-propanolát (2:1), olvadáspontja 243,7 °C és hozama 31%; és

1 - £ 1 -[3-(2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -il)-propil]-4-piperidinil} -l,3-dihidro-5,6-dimetil-2H-benzimidazol-2on, olvadáspontja 300 °C-nál nagyobb és hozama 48%.

34

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az 1 általános képletű vegyületek - ahol R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, vagy 1-5 szénatomos alkil-, vagy trifluormetilcsoportot jelentenek,

B jelentése -N(L)-CO-, -NH-CS-, -S-CO-, -0-CO-, -N=N- vagy -NCH- képletű kétvegyértékű csoport, ahol L hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkilkarbonil-, vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoportot jelent, és a kétvegyértékű csoportok heteroatomjukon át kapcsolódnak a benzolgyűrűhöz,

R3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,

m és n értéke 1 vagy 2, és az-NA általános képletű csoport jelentése

XXXV általános képletű csoport - ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport, Rs és R“ pedig egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkil- vagy trifluormetilcsoportot jelentenek — vagy

XXXVI általános képletű csoport — ahol R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot,

17

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65